乳腺癌的分子靶向治疗新进展

乳腺癌的靶向治疗已经成为乳腺癌治疗领域的研究热点，是继手术、放疗和化疗三大传统治疗模式之后的一种全新的治疗模式。乳腺癌的分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行的治疗。分子靶向药物通过阻断癌细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，从而抑制或杀死癌细胞。其最大的优点是以肿瘤细胞高表达而正常细胞很少表达或不表达的基因或基因产物为靶点，最大限度的杀伤肿瘤细胞并降低对正常细胞的损伤。本文主要对乳腺癌分子靶向治疗的最新进展做一综述。

1 抗Her-2及其同类受体的靶向药物

人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）是一类具有酪氨酸激酶活性的受体家族，其成员包括HER-1（EGFR）、HER-2（neu，C-erbB2）、HER-3、HER-4。这些受体位于细胞膜上，由胞外的配体结合域和跨膜域组成。研究发现能与HER-1、HER-3、HER-4结合的配体包括转化生长因子α（transforming growth factor α，TGFα）、表皮生长因子（epidermal growth factor，FGF）以及heregulins。HER-2的天然配体尚不知晓，但有证据表明，其他HER家族受体优先选择与HER-2形成二聚体而活化[1,2]。除HER-3以外的其他受体都存在一个胞内的酪氨酸激酶域。HER-3的胞内部分含有多个磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）的结合位点，且是这一信号途径与HER-1和HER-2结合的有效活化剂。这些受体与特异性配体结合后通过有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）途径和PI3K途径引起细胞在增殖、分化、迁移、黏附、凋亡以及血管生成方面的改变[3,4]。

2 单克隆抗体

2.1 曲妥珠单抗（赫赛汀）

曲妥珠单抗是将人的IgG1的稳定区（95％）和针对HER-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇（5％）嵌合在一起的人源化单克隆抗体。它是第一个被批准的抗HER-2靶点药物，作用靶点是HER-2基因调控的细胞表面p185糖蛋白。其作用机制为：（1）抑制HER-2-PI3K-Akt信号转导，进而抑制HER-2基因扩增的乳腺癌细胞克隆形成，并下调细胞轴蛋白D1，提高p27蛋白表达水平，从而诱导癌细胞凋亡；（2）减少血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的产生，抑制癌细胞的生长；（3）介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。曲妥珠单抗应用于HER-2阳性的患者无论是在乳腺癌复发、转移的治疗上[5]，还是在术后、术前的辅助治疗上[6]均能使患者生存获益。

对于曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌时出现进展是否继续用药存在争议。一项临床研究显示[7]，当肿瘤出现进展时，继续使用曲妥珠单抗，肿瘤中位进展时间、总反应率、患者总生存率显著改善，并且不增加药物的不良反应。

2.2 帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是继曲妥珠单抗之后第2个用于治疗HER-2阳性乳腺癌的单克隆抗体，可与HER-2受体胞外结构Ⅱ区结合，阻止HER-2与HER-1和HER-3的二聚化作用[8]，抑制受体介导的肿瘤发生。

曲妥珠单抗只对HER-2过度表达的乳腺癌患者有效，而帕妥珠单抗对HER-2低表达的乳腺癌患者同样有效。临床前研究显示[9]，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在治疗先前未接受曲妥珠单抗或已接受曲妥珠单抗治疗后出现肿瘤进展的HER-2阳性的人异体移植瘤模型时，均表现出显著增强的抗肿瘤活性。随后进行的临床研究表明[10,11]，曲妥珠单抗治疗后，病情恶化的HER2阳性的乳腺癌患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合应用可以使50％的此类患者获益，且两药联合比单用帕妥珠单抗更能使患者获益，两药联合应用患者耐受良好。从曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的作用机制尚来看，两者是互补的。

2.3 西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种IgG1单克隆抗体，特异性作用于EGFR胞外区，阻断内源性配体介导的EGFR信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖。西妥昔单抗在治疗头颈部肿瘤上已经显示良好的效果。在治疗乳腺癌上，大量的临床前研究也已经证实西妥昔单抗联合化疗或放疗时具有协同作用。Gholam等[12]研究表明，西妥昔单抗联合紫杉醇治疗皮肤转移的三阴性乳腺癌效果较好。

3 小分子酪氨酸激酶抑制剂

3.1 拉帕替尼

拉帕替尼为喹唑啉衍生物，是一种口服的小分子双重酪氨酸激酶抑制剂，能同时作用于HER-1和HER-2，与这两类受体的胞内催化域可逆性结合并抑制受体的自我磷酸化作用，阻断下游信号途径如MAPK途径和PI3K/Akt途径的信号传递，导致细胞凋亡[13]。

一项Ⅲ期随机对照性多中心临床研究比较了拉帕替尼联合卡培他滨和卡培他滨单药对HER-2阳性的局部进展性或转移性乳腺癌的疗效[14]。结果显示，与卡培他滨单药组相比，联合治疗组在没有明显不良反应增加的基础上，其疾病进展率降低了51％，并能降低中枢神经系统转移的发生率。基于这一研究结果，拉帕替尼于2007年3月被FDA批准用于治疗复发或转移性乳腺癌。目前拉帕替尼联合化疗、内分泌治疗或曲妥珠单抗治疗的一系列临床研究正在进行中[15]。拉帕替尼能够通过血脑屏障，为乳腺癌脑转移患者提供了新的治疗途径。一项治疗脑转移的HER-2阳性的乳腺癌Ⅱ期临床试验结果显示其治疗乳腺癌脑转移是有效的[16]。此外，Kaufman等[17]进行的一项Ⅱ期临床研究数据显示出拉帕替尼对复发或难治性HER-2阳性的炎性乳腺癌有潜在疗效，且耐受良好。

3.2 来那替尼

来那替尼是一种口服的不可逆的EGFRs酪氨酸激酶全抑制剂，同时作用于EGFR、HER-2和HER-4[18]。一项Ⅱ期临床研究显示晚期HER-2阳性的乳腺癌患者可从来那替尼的治疗中获益[19]，未用过曲妥珠单抗的患者其客观反应率为51％，而前期治疗中已接受曲妥珠单抗的患者其客观反应率为26％。

4 抗VEGF的靶向药物

VEGF是血管生成的一个关键因子，促进高密度的血管网络的形成，使癌细胞更容易发生血道转移。研究发现，VEGF的高表达是早、晚期乳腺癌一个独立的预后因素，且与疾病进展、预后差、化疗或内分泌治疗反应差等密切相关。VEGF过度表达与肿瘤抑癌基因p53的丢失及癌基因HER-2的扩增密切相关[20]。

贝伐珠单抗是全球首个抑制VEGF的重组DNA人源化单克隆抗体，由93％的人源性IgG部分和7％的鼠源性抗体部分组成，其中鼠源性抗体部分可识别并结合VEGF与内皮细胞膜上受体的结合位点，使VEGF失去与内皮细胞结合的能力，抑制酪氨酸信号通路的激活，从而抑制肿瘤新生血管的生成，达到抑制肿瘤生长的目的。

多项临床实验对贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌，尤其是联合一线化疗治疗转移性乳腺癌的疗效进行了研究。最近发表的一篇Meta分析研究[21]，概括了几乎所有能用的贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌的随机试验。研究结果表明，贝伐珠单抗联合化疗能提高转移性乳腺癌患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和客观反应率（objective response rate，ORR），但总生存率（overall survival，OS）没有明显改变。

苏拉菲尼（多吉美）和舒尼替尼（索坦）都是新的多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制包括VEGF受体（VEGF receptors，VEGFRs）和血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptors，PDGFRs）在内的多种促血管生成的酪氨酸激酶受体[20]。苏拉菲尼是一种口服的多靶点激酶抑制剂，具有抗肿瘤细胞增殖和抗肿瘤血管生成的双重活性。其靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、Raf激酶、c-Kit和Flt-3。其安全性和疗效在进展期肾细胞癌和肝细胞癌中已得到证实。最近Baselga等[22]进行的一项随机双盲安慰剂对照的ⅡB期临床试验，研究了苏拉菲尼联合卡培他滨对比安慰剂加卡培他滨治疗晚期或转移性HER-2阴性乳腺癌的疗效，结果表明苏拉菲尼联用卡培他滨可以改善HER-2阴性乳腺癌患者的PFS。舒尼替尼也是一口服的小分子药物，能够抑制VEGFR-2、PDGFR、c-Kit、Flt-3和RET的酪氨酸激酶活性。一项Ⅱ期临床试验结果显示，舒尼替尼对已接受过化疗的转移性乳腺癌患者有效[23]。其主要不良反应有乏力、恶心、腹泻、黏膜炎症以及厌食症，这些不良反应通常都是轻至中度，且通过支持治疗或/和剂量调整可以耐受。

5 作用于其他靶点的药物

5.1 PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂

研究发现，乳腺癌存在PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活，且这一信号通路的异常活化与化疗抵抗、内分泌治疗抵抗以及与疾病晚期、容易转移和低组织学分级相关的预后差存在密切关系[24]。

雷帕霉素（Rapamycin）是第一个被发现的mTOR抑制剂，有抑制癌细胞增殖的作用，但其不易溶性和不稳定性限制了其体外的使用。特癌适（ToriselTM/CCI-779）是一种雷帕霉素酯类衍生物，在2007年被美国FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌；依维莫司（CerticanTM/RAD001）是另一口服雷帕霉素羟乙基乙醚衍生物。两者抗癌效果相似，且都是通过与FK-506结合蛋白（FKBP-12）结合而起到抑制mTOR的作用[25]。临床前体内和体外实验数据表明，这两种雷帕霉素衍生物，不管是单用还是与化疗、内分泌药物、其他靶向药物或放疗联合时，都能抑制ER（+）且HER-2过表达的多种乳腺癌细胞系[24]。局部进展期或转移性乳腺癌患者Ⅰ和Ⅱ临床试验研究显示，两药抗肿瘤活性强，且普遍耐受尚可。目前一系列Ⅲ期临床试验正在进行中。

5.2 DNA损伤修复阻断剂

多ADP核糖聚合酶-1（poly-ADP-ribose polymerase-1，PARP-1）在大量DNA损伤后DNA单链断裂（SSBs）的修复中发挥重要作用，尤其是在BRCA功能失调、同源重组（homologous recombination，HR）修复途径缺陷的肿瘤细胞中。抑制PARP-1可因BRCA突变致HR修复机制缺乏而使DNA SSBs转换成DNA双链断裂（DSBs），引起未修复的DSBs的积累并形成复杂的致命的染色体突变，最终导致肿瘤细胞死亡[26]。

Olaparib（AZD2281）是一种口服的选择性PARP-1抑制剂。最近一项多中心概念验证Ⅱ期临床试验研究显示，Olaparib单药治疗BRCA1或BRCA2突变的进展期乳腺癌患者，取得了阳性结果[27]。用药剂量为每次400mg，每天两次的患者ORR为41％，而每次100mg，每天两次的患者ORR只有22％，且高剂量时没有不能接受的不良反应出现。Iniparib（BSI-201）是一与Olaparib类似的PARP-1抑制剂，其Ⅰ期研究结果显示，能改善遗传的BRCA-1相关的转移性三阴乳腺癌的临床获益和生存率[28]。

5.3 热休克蛋白90（heat shock protein，HSP90）抑制剂

HSP90是一种进化上保守的分子伴侣，参与稳定和激活AKT、HER-2、EGFR、PDGFR和肿瘤抑制蛋白p53等蛋白，而这些蛋白是细胞生存和信号转导所必需的[29]。癌细胞中，HPS90保护一序列突变或过表达的癌基因蛋白使其不错叠和降解，从而促进细胞内环境稳定，提高癌细胞存活率。乳腺癌细胞中HSP90过表达，且与其化疗反应率低及药物耐药所致的预后差存在密切关系。Tanespimycin（TelatinibTM/17-AAG）是第一个进入临床试验的HSP90抑制剂。临床前研究显示，Tanespimycin对 HER-2阳性乳腺癌有效，不管是细胞系还是动物模型中，都能减少HER-2的表达，抑制乳腺癌的生长[30]。一项评价Tanespimycin联合曲妥珠单抗对HER-2阳性转移性乳腺癌的疗效的Ⅱ期临床试验结果显示，反应率为24％，总临床获益达57％[31]。

随着肿瘤分子生物学的不断发展，不同的分子靶点被发现，相应的分子靶向药物不断涌现，为乳腺癌患者提供了更多的治疗机会。但目前分子靶向药物存在单药治疗有效率不高、价格昂贵的缺点，因此仍需要继续研究，寻找新的靶点，探索不同作用机制的靶向药物联用或与化疗联用的疗效，找到最适宜的治疗方案进行个体化治疗，以期提高乳腺癌患者的总体治疗效果。

[1] Eceles S A.The role of c-erbB-2/HER-2/neu in breast cancer progression and metastatsis[J].J Mamm Gland Biol Neoplasia, 2001, 6（4）：393-406.

[2] Graus-Porta D, Beerli R R, Daly J M, et al.ErbB-2, the preferred heterodimization partner of al ErbB receptors, is a mediator of lateral signalling[J].EMBO J, 1997, 16（7）：1647-1655.

[3] Nahta R, Esteva F J.Herceptin：mechanisms of action and resistance[J].Cancer Lett, 2006, 232（5）：123-138.

[4] Yeon CH, Pegram M D.Anti-erbB2 antibody trastuzumab in the treatment of HER2-amplified breast cancer[J].Invest New Drugs, 2005, 23（5）：391-409.

[5] Leyland-Jones B.Trastuzumab：hopes and realities[J].Lancet Oncol, 2002, 3（3）：137-144.

[6] Jahanzeb M.Adjuvant trastuzumab therapy for HER2-positive breast cancer[J].Clin Breast Cancer, 2008, 8（4）：324-333.

[7] von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, et al.Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer：a german breast group 26/breast international group 03-05 study[J].J Clin Oncol, 2009, 27（12）：1999-2006.

[8] Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF, et al.Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex[J].Cancer Cell, 2004, 5（4）：317-328.

[9] Scheuer W, Friess T, Burtscher H, et al.Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2-positive human xenograft tumor models[J].Cancer Res, 2009, 69（24）：9330-9336.

[10] Baselga J, Gelmon K A, Verma S, et al.Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer that had progressed during prior trastuzumab therapy[J].J Clin Oncol, 2010, 28（7）：1138-1144.

[11] Cortes J, Fumoleau P, Bianchi G V, et al.Pettuzumab monotherapy after trastuzumab-based treatment and subsequent reintroduction of trastuzumab：activity and tolerability in patients with advanced human epidermal growth factor2-positive breast cancer[J].J Clin Oncol, 2012 Mar 5.[Epub ahead of print].

[12] Gholam D, Chebib A, Hauteville D, et al.Combined paclitaxel and cetuximab achieved a major response on the skin metastases of a patient with epidermal growth factor receptor positive, estrogen receptor-negative, progesterone receptor-negative and human epidermal growth factor receptor2-positive （triple-negative） breast cancer[J].Anticancer Drugs, 2007, 18（7）：835-837.

[13] Tevaarwerk A J, Kolesar J M.Lapatinib：a small-molecule inhibitor of epidermal growth factor receptor and human epidermal growth factor receptor-2 tyrosine kinases used in the treatment of breast cancer[J].Clin Ther, 2009, 31（Pt 2）：2332-2348.

[14] Geyer C E, Forster J, Lindquist D, et al.Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer[J].New Engl J Med, 2006, 355（26）：2733-2743.

[15] Jonse K L, Buzdar A U.Evolving novel anti-HER2 strategies.Lancet Oncol.2009, 10（12）：1179-1187.

[16] Lin N U, Carey L A, Liu M C, et al.Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer[J].J Clin Oncol, 2008, 26（12）：1993-1999.

[17] Kaufman B, Trudeau M, Awada A, et al.Lapatinib monotherapy in patients with HER2-overexpressing relapsed or refractory inflammatory breast cancer：final results and survival of the expanded HER2+cohort in EGF103009, a phaseⅡstudy[J].Lancet Oncol, 2009, 10（6）：581-588.

[18] Bedard P L, de Azambuja E, Cardoso F.Beyond trastuzumab：overcoming resistance to targeted HER-2 therapy in breast cancer[J].Curr Cancer Drug Targets, 2009, 9（2）：148-162.

[19] Burstein H J, Sun Y, Dirix L Y, et al.Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB2-positive breast cancer[J].J Clin Oncol, 28（8）：1301-1307.

[20] Bhinder A.CS, Ramaswamy B.Antiangiogenesis therapy in breast cancer[J].Current Breast Cancer Reports, 2010, 2（1）：7.

[21] Valachis A, Polyzos N P, Patsopoulos N A, et al.Bevacizumab in metastatic breast cancer：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Breast Cancer Res Treat, 2010, 122（1）：1-7.

[22] Baselga J, Segalla J G, Roche H, et al.Sorafenib in combination with capecitabine：an oral regimen for patients with HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol, 2012 Mar 12.[Epub ahead of print].

[23] Burstein H J, Eias A D, Rugo H S, et al.PhaseⅡstudy of sunitinib malate, an oral multitargeted tyrosine kinase inhibitor, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane[J].J Clin Oncol, 2008, 26（11）：1810-1816.

[24] Ghayad S E, Vendrell J A, Larbi S B, et al.Endocrine resistance associated with activated ErbB system in breast cancer cells is reversed by inhibiting MAPK or PI3K/Akt signaling pathways[J].Int J Cancer, 2010, 126（2）：545-562.

[25] Lopiccolo J, Blumenthal G M, Bernstein W B, et al.Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway：effective combinations and clinical considerations[J].Drug Resist Updat, 2008, 11（1-2）：32-50.

[26] Farmer H, McCabe N, Lord C J, et al.Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy[J].Nature, 2005, 434（7035）：917-921.

[27] Tutt A, Robson M, Garber J E, et al.Oral poly（ADP-ribose） polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer：a proof-of-concept trial[J].Lancet.2010, 376（9737）：235-244.

[28] O'Shaughnessy J, Osborne C, Pippen J E, et al.Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer[J].N Engl J Med, 2011, 364（3）：205-214.

[29] Beliakoff J, Whitesell L.Hsp90：an emerging target for breast cancer therapy[J].Anticancer Drugs, 2004, 15（7）：651-662.

[30] Jones K L, Buzdar A U.Evolving novel anti-HER2 strategies[J].Lancet Oncol, 2009, 10（12）：1179-1187.

[31] Trepel J, Mollapour M, Giaccone G, et al.Targeting the dynamic HSP90 complex in cancer[J].Nat Rev Cancer, 2010, 10（8）：537-549.