吸烟在肺癌进展中的作用

武 毅 陈 军

天津医科大学总医院肺部肿瘤外科，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境实验室

肺癌是目前世界上肿瘤死亡的一个主要原因，并且其发病率仍在上升，而吸烟是引起肺癌的主要危险因素之一，发展中国家约80%的肺癌病例与吸烟有关。肺癌的预后，男性的五年生存率在6%到14%，女性为7%到18%[1]。香烟烟雾中包含多种有毒的成分，其中芳香烃类被证明具有致癌作用，而肺癌不断升高的死亡率也与香烟的消耗密切相关[2]。但是香烟烟雾是否可以影响肺癌的进展及其分子机制仍然不是很明确。苯并芘也是香烟烟雾的主要致癌物质，它可以诱导产生一些炎症相关分子及细胞内增殖和迁移的相关分子。这提示香烟烟雾来源的芳香烃类化合物可能会参与肿瘤的进程。因此，本文将对吸烟在肺癌进展中的作用及其相关机制做一综述。

1 吸烟与否对肺癌治疗的影响

早期研究表明在化疗或放疗开始前戒烟的小细胞肺癌(SCLC)患者比不戒烟的患者存活率要高。最近的一项回顾性研究也表明，在放化疗期间吸烟不利于SCLC的治疗[3]。这可能是由于细胞受到了烟草中特有化学成分如尼古丁等化合物的刺激，降低了治疗期间的免疫防御能力。

吸烟状态是否是非小细胞肺癌(NSCLC)患者预后的指标，目前还不是很明确。Tammemagi等通过结合多种变量如年龄，吸烟史及癌症分期等对1155个病例(其中26%为SCLC，24%不确定其吸烟史)进行分析发现，吸烟史是肺癌患者生存的不利因素。Toh等也研究发现从不吸烟的NSCLC患者，其存活期较吸烟的要长，尽管差异不是很明显。通过对美国1370个Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC病例进行分析发现[4]，不吸烟者占同步放化疗队列的6%，占同步化疗队列的16%，而吸烟患者的不良预后仅出现在同步化疗队列中，没有出现在同步放化疗队列中。因此推测主动吸烟对晚期NSCLC患者治疗效果的影响主要表现在并发症和肺功能两个方面，非吸烟患者的并发症更少，更能保护肺功能。早期NSCLC患者持续性主动吸烟可能会增加其患第二原发肿瘤的机会。Wu等研究发现，不考虑细胞类型或癌症所处阶段，非吸烟患者术后五年生存率较吸烟患者高(72% vs 51%)。

综合上述临床病例分析，不难发现，吸烟对早晚期NSCLC和小细胞肺癌SCLC的治疗效果均有影响，烟草中的化学成分可能在肺癌的生物学行为调控中起作用。

2 吸烟与肺癌细胞生物学行为

烟草中约有4000余种化学物质，其中约200种为致癌物，如多环芳香烃(PAH)。一些肿瘤抑制基因的沉默，如甲基化、杂合性缺失(LOH)及突变都是肺癌发展过程中重要的步骤。通过非特异性微卫星标记检测NSCLC组织发现，IA期肺癌LOH的发生率较低，并且与吸烟状态明显相关[5]。在支气管活检标本中，通过对脆性三联组氨酸(FHIT)，p53和CDKN2的微卫星标记检测也证实了在吸烟患者中76%存在LOH。FHIT是一种隐性肿瘤基因，在肺癌发生的早期阶段其表达经常改变。事实上，80%的吸烟性NSCLC的FHIT都存在LOH，而22%的非吸烟性NSCLC则没有FHIT的LOH。癌基因或肿瘤抑制基因的突变更容易发生在吸烟肺癌患者中，如KRAS，表皮生长因子受体(EGFR)。KRAS突变患者的术后生存率较KRAS无突变患者高，对辅助化疗也没有较好的反应。p53突变率在从不吸烟，曾经吸烟和现在吸烟的肺癌患者中的发生率分别为47.5%、55.6%和77.4%[6]。核因子(NF)κB与环氧化酶-2、caspase-3和p53的表达状态有关，并且NFκB的表达水平是肺癌的一个独立的预后因素[7]。S期激酶相关蛋白2(Skp2)和p27的高表达也与NSCLC的恶性程度高度相关[8]。在肺癌发展过程中，在烟草的多种化学成分刺激作用下，多种细胞内分子的表达水平发生上调，并且这种改变是不可逆的。

用苯并芘处理肺腺癌细胞A549发现p53和p21表达水平升高，而凋亡没有增加，研究人员推测可能是由于蛋白酶体水平因受到苯并芘的刺激而发生上调，p21降解增加，从而消弱了凋亡信号。另外A549细胞中，PAH可通过激活NF-κB诱导白细胞介素(IL)-8[9]的产生，IL-8是NSCLC重要的血管生成因子。PAH和胆碱能受体复合物可能通过与NF-κB/Rel基因反应元件相互作用，导致DNA损伤，从而反过来激活NF-κB。EGFR在多种癌细胞表面高表达并且具有活性。最近研究发现，烟草特异性的亚硝胺，致癌物4-(甲基亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮是β1和β2肾上腺素能受体的激动剂，它可以通过β肾上腺素能系统反式激活EGFR[10]。香烟烟雾诱导EGFR的激活可以上调环氧化酶-2(COX-2)的转录，后者通过前列腺素(PGE)2的合成与NSCLC的进展和预后不良密切相关[11]。有研究表明肺的成纤维细胞可以产生COX-2和PGE2[12]，香烟烟雾也因此可以诱导细胞发生增殖、迁移及多种炎症反应。此外，香烟烟雾中的尼古丁可以靶向表皮生长因子(EGF)的释放，激活激活Ras-Raf-ERK信号通路，从而导致细胞增殖[13,14]。

3 吸烟对肺癌进展作用的敏感性差异

尽管香烟中的各种化合物可以调控细胞的多种功能，但吸烟对肺癌临床治疗效果的不良作用目前仍存在许多争议，其中重要的一点就是吸烟对治疗效果的敏感度存在个体差异。细胞色素450P(CYP)1A1可以将苯并芘转化为BPDE，最近CYP1A1的单核苷酸多态性(SNPs)得到了阐明。CYP1A1*2等位基因的纯合性与亚洲人的肺癌患病风险增加有关，但是这一多态性几乎不存在于白种人中。一些DNA修复基因的多态性也因此应当考虑到。谷胱甘肽转移酶(GST)M1在苯并芘二醇环氧化物(BPDE)的解毒作用和其他PAH的代谢中起着重要作用，可以影响DNA损伤和吸烟肺癌患者的病情进展[15]。多种香烟烟雾的衍生物如PAH，芳香胺，烟草特异性亚硝胺等可以形成加合物，它是肺癌早期进展的关键步骤之一。携带GSTM1*0的人体内BPDE-DNA加合物的平均水平是6.4，而携带GSTM1*1的则是1.2，而同时有纯合型CYP1A1*2和GSTM1*0则代表了PAH加合物代谢的高风险[16]。这些编码关键酶基因的SNPs有助于肺癌的敏感性，并且可能参与吸烟肺癌患者的生物学调控。为了确定有助于肺癌敏感性的共有的遗传性变型，研究人员通过分析亚洲多个国家非吸烟女性肺癌患者的基因表达情况，鉴定出了三个新的敏感位点，分别位于10q25.2，6q22.2，6p21.32[17]。

另外，目前没有一个客观的或者量化的指标来评价个体暴露于香烟烟雾的剂量，除了包/年的粗略估计或者从何时起戒烟的大概估算，这也是研究吸烟对肺癌进展影响的一个问题。

4 吸烟与肺癌患者的治疗

戒烟和化学预防可能有助于吸烟肺癌患者的治疗。肺癌的化学预防已经研究了二十多年，但仍然没有大的突破，有些研究还发现了一些意想不到的不利结果。β胡萝卜素单独，与维生素A或者维生素E同时可以明显增加肺癌的风险，13-顺式-视黄酸对肺癌无益，但是它可以增加吸烟的Ⅰ期NSCLC患者复发和死亡率。在一些临床前试验研究中发现，抑制环氧化酶可以通过抑制其产生前列腺素和白细胞介素来降低肺癌的发生，COX-2抑制剂可以通过抑制香烟烟雾激活的NFκB来抑制炎性细胞因子和细胞周期调控蛋白。这些抑制剂目前已成为ⅡB期临床研究的主要内容，硒和抗氧化剂也是Ⅲ期研究的主题。最近发现一种生物类黄酮——槲皮素具有抑制肿瘤细胞生长的功能，它可以降低PAH-DNA加合物的水平，降低小鼠肺部的癌前病理改变，槲皮素在许多水果和蔬菜中的含量非常丰富。因此，这些物质有可能会抑制吸烟对肺癌细胞的作用，抑制肺癌的进一步发展。

5 结语

吸烟状态会影响早期及晚期肺癌的临床治疗效果，香烟烟雾特有的化合物可通过DNA的改变(多数为不可逆的)和多种蛋白表达的修饰(有些是可逆的)促进肺癌的进一步发展。所有的肿瘤科医生，尤其是胸部肿瘤科医生，必需充分考虑到吸烟和术后生存率较低之间的关系，劝导吸烟患者戒烟，从而使治疗效果达到最佳。吸烟促进肺癌进展的相关机制还需要更多深入的研究探索，以期找到合适的肺癌治疗靶，因为香烟烟雾是目前最“确定”的导致肺癌患者死亡的因素。

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