高血压血管内皮损伤和胰岛素抵抗机制与运动干预的研究进展

郭素丽 屈爱静 王 伟

(陕西师范大学 体育学院运动人体科学教研室，陕西 西安 710062)

高血压血管内皮损伤和胰岛素抵抗机制与运动干预的研究进展

郭素丽 屈爱静 王 伟

(陕西师范大学 体育学院运动人体科学教研室，陕西 西安 710062)

通过探讨高血压内皮损伤与胰岛素抵抗的关系，追究运动干预的应用前景。研究方法：采用文献回顾与前瞻性分析及逻辑推理相结合的方法，跟踪高血压内皮损伤与胰岛素抵抗的研究进展及其在运动医学领域中的作用。结论：原发性高血压可以通过炎症因子损伤内皮细胞继而产生胰岛素抵抗，胰岛素抵抗也可以通过内皮细胞损伤引发高血压，而有氧运动干预后，缓解了高血压内皮细胞损伤，进而减轻胰岛素抵抗，缓解高血压的症状。

胰岛素抵抗;高血压;内皮细胞;有氧运动

研究表明，胰岛素通过促NO可以作用于平滑肌细胞K+通道，使血管发挥舒张作用。胰岛素抵抗是高血压的诱因之一，也是原发性高血压的并发症之一。本文对高血压内皮损伤与胰岛素抵抗关系及其运动干预后的影响进行梳理,希望能为运动改善高血压胰岛素抵抗提供理论依据。

1 胰岛素抵抗与高血压血管内皮功能损伤的关系

1.1胰岛素抵抗诱导继发性高血压的机制

胰岛素对血管系统的作用，主要表现在能够诱导内皮细胞增值，并且促进内皮细胞释放NO。胰岛素抵抗时，这种良好适应下调。血管内皮功能下降表现为缩血管因子的作用超过舒血管因子的作用，具体表现为NO含量下降。经研究发现胰岛素抵抗可能通过以下几条途径致血管内皮细胞功能损伤：胰岛素抵抗时，血液内游离脂肪酸(FFA)含量升高，高浓度的FFA能够抑制eNOS的活性，使得NO合成减少：并且研究还发现，eNOS的辅助因子四氢生物喋呤(BH4)能够激活eNOS,增加内皮细胞数量，生成NO,而胰岛素抵抗时，BH4活性下降，相应的NO生成减少。胰岛素抵抗时，血管内氧自由基增多，氧自由基能够灭活血液内的NO，使得血管依赖性舒张下降。胰岛素信号通路异常也是影响内皮损伤的原因，胰岛素抵抗时，PI3-K途径产生选择性抵抗。胰岛素抵抗时，激活NADP(H)氧化酶，进而产生超氧阴离子。超氧离子对内皮细胞产生氧化应激，使内皮受损。胰岛素抵抗的并发症、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素症等也能引起血管内皮细胞损伤。

高血压的主要表现就是外周血管收缩与舒张失衡，血管压力增加的直接原因与内皮细胞分泌物失衡密切相关。内皮细胞是分离平滑肌和血液的主要屏障，也是分泌血管活性物质的主要部位。内皮细胞分泌的内皮素(ET)与NO在调节血管舒缩中起主导作用的一对影响因子。致高血压的病理直接表现也可能是ET/NO在血液中含量失衡。在田杰等实验数据中表明，原发性高血压人群中血液ET/NO的比值明显高于正常人，表明ET/NO比值失衡是高血压发病的重要因素，在实验中还发现自发性高血压并且有胰岛素抵抗患者中血液ET/NO比值较原发性高血压无胰岛素抵抗患者的低，说明胰岛素抵抗可能刺激血液ET水平上升，NO含量不变，在胰岛素抵抗状态下，相应的NO浓度不能抑制ET的增加，进而引发高血压病症。在柴伟东实验中，发现胰岛素能促进内皮细胞生成cGMP，cGMP可以反映血液中NO的含量，胰岛素能增加内皮细胞合成ET-1，并上调ET-1mRNA水平，相同浓度胰岛素刺激下，ET-1增加的倍数高于cGMP增加的倍数，也就是相同浓度胰岛素刺激下，ET-1增加高于NO的增加。Toutouzas等也发现，胰岛素抵抗可以升高血浆非对称性二甲精氨酸(ADMA)的水平，而ADMA是内源性eNOS的抑制剂，可以抑制eNOS的活性，减少NO的生成。也就是说，诸如肥胖、糖尿病等患者体内，只要存在胰岛素抵抗的病症，就有可能通过损伤内皮细胞功能，进而影响血液内ET/NO的比值，引发高血压。

1.2自发性高血压存在胰岛素抵抗

研究证实，高血压患者体内存在非特异性炎症反应，高血压有胰岛素抵抗的分子机制是：胰岛素受体的信号通路与炎症分子的信号通路存在交叉作用，非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素IRS5/PI3-K信号转导通路，从而导致胰岛素抵抗的发生。原发性高血压发生胰岛素抵抗的可能机制：原发性高血压患者本身血管结构已经发生病变，在血管内皮细胞上的胰岛素受体或者受体底物向靶组织转运胰岛素的能力受阻，相同浓度的胰岛素与受体结合不在合成相应浓度的NO。原发性高血压时，肾小球对胰岛素产物的清除能力下降，体内产物堆积反过来抑制胰岛素受体表达，产生胰岛素抵抗。原发性高血压时交感神经兴奋性增加，局部儿茶酚胺浓度升高，胰岛素的敏感性下降。原发性高血压时脂肪组织对胰岛素的敏感性下降。

Higashi等报道过，原发性高血压病人内皮依赖性血管舒张反应随胰岛素敏感性减低而降低。在Arndt等研究中发现，原发性高血压患者的循环内皮细胞(CEC)计数是一个很重要的反映活体血管内皮损伤的指标。并且还发现，此计数显著高于正常人，说明高血压与血管内皮功能有密切关系，且长期高血压可造成血管内皮不同程度的损伤。NO一直以来都作为血管内皮损伤的标志物质，NO经内皮细胞释放进入血小板后，其可融化鸟苷酸环化酶(sGC)，引起环磷酸鸟苷(cyclinguanosine 3, 5monophosphate, cGMP)的浓度升高，cGMP依赖性蛋白激酶I( cGMP dependent protein kinase I, PKG I)能够诱导平滑肌细胞增值，NO能够促进PKGI的表达，进而抑制平滑肌细胞增值。所以，高血压很可能是通过内皮损伤，胰岛素受体减少，胰岛素与受体结合减少,而产生血管胰岛素抵抗。

2 运动对高血压内皮细胞损伤的作用

2.1运动干预胰岛素抵抗的研究

胰岛素抵抗近些年来也被世界公认为是影响人体健康的代谢性疾病，胰岛素抵抗也是高血压发病的中枢机制。然而运动对胰岛素抵抗的影响是多样的。主要因为运动的强度，方式等不同。Seals DR等发现低强度训练降低了胰岛素敏感性，而大强度训练又使体内胰岛素分泌减弱。Yamanouchi K等又将胰岛素抵抗症状的病人随机分为单纯饮食组和饮食控制加锻炼组。锻炼方法采用每月步行一万步，属于中等强度训练，持续6到8周训练后，发现饮食加训练组胰岛素增加较饮食控制组明显，并且体重下降和血糖代谢率增加，充分说明中强调训练可以增加胰岛素敏感性，但是运动是如何改善胰岛素抵抗的机制目前尚不明确。Joseph A等将有胰岛素抵抗的肥胖者随机分为不运动对照组和运动实验组，运动实验组又分为 ：运动量低且强度中等组、运动量低/强度大组和运动量大且强度大组。每周运动 115min为运动量低且强度大组，每周运动170min为运动量大且强度大组。研究得出在三组运动实验组中，患者均有不同程度的胰岛素敏感性增加。而中强度低运动量的增加较明显。而这些研究只是针对全身胰岛素抵抗，具体针对血管内皮胰岛素抵抗的研究很少。而在血管内皮胰岛素的研究也集中于胰岛素能够诱导内皮细胞产生NO进而保护血管功能，维持血管收缩舒张平衡。王未起报道过当有血管内膜损伤时 ,运动可使血管局部收缩 ,反而使外周阻力增加，产生高血压。胰岛素可能通过血管内皮损伤来产生继发性高血压，而运动能够改善内皮损伤进而增加胰岛素敏感性，增加内皮分泌NO保护血管。

2.2运动干预原发性高血压的研究

随着高血压的发病率和死亡率的不断上升，研究者更深入的研究探索高血压的发病机制，并且发现，高血压与内皮损伤密切相关，主要是内皮损伤导致内皮细胞分泌的血管活性物质不平衡，特别是NO的减少，使得血管收缩舒张失衡，出现高血压。Fornitz等证明适量运动可以减少高血压等心血管疾病的发生率。这可能是应为适量运动可以使内皮细胞良好改善，进而分泌NO保护血管。在Joseph A的运动实验中也可以证实这一点，大强度的训练会损伤血管内皮，而只有持续的中强度训练才能对内皮起到正性改变。在得到高血压等患者进行什么样的训练对病情有益处后，接下来的研究就集中于，有氧运动对高血压患者具体改善哪些因素？最初的研究发现，有规律地进行中等强度的有氧运动, 可使轻度原发性高血压患者的收缩压下降 6-10mmHg, 舒张压下降4-8mmHg。而研究进一步证实长期的中等强度的有氧运动不仅可以增强健康人的内皮依赖性血管舒张作用，而且也能改善高血压患者的内皮依赖性血管舒张作用。但是有关运动在降压和降脂方面的作用机制尚未有明确的报道,所以很多学者推测是通过提高NO生物活性从而改善了内皮功能。在梁志强实验中，发现长期游泳运动后，大鼠主动脉内皮细胞的形态结构发生改变，细胞胞核较以前增大，染色体相比以前增多，细胞质中线粒体数量增加，并且有大量微饮小泡存在，说明运动使内皮细胞功能旺盛，代谢活跃。运动引起内皮细胞形态变化进而引起内皮分泌功能的改变。在秦伟，李令华等人对高血压患者进行一年的有氧运动训练后发现，血液中的NO含量明显增加,ET含量则减少，NO和ET是一对血管活性物质拮抗剂，NO可以增加内皮依赖性舒张作用，ET通过作用于平滑肌减少血管收缩，并且这些研究和国外的一些报道相符。在李晔文章中对原发性高血压大鼠进行中强度跑台训练后发现，有训练大鼠血液NO含量明显增加。所以运动可能是通过改善内皮细胞结构进而调节内皮细胞分泌NO的含量来控制血压的。

3 结论

1)胰岛素可以促进人体内皮细胞中内皮型一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的高表达，即高浓度胰岛素刺激内皮型一氧化氮合酶迅速增加，大量eNOS表达又可以诱导产生更多的一氧化氮(nitric oxide，NO)。NO是内皮依赖性舒张因子，是至高血压的关键因子之一。胰岛素抵抗是体内同样剂量的胰岛素不在能够发挥正常的功效，也就是胰岛素在体内产生敏感性抵抗。胰岛素抵抗时，在内皮间质组织中胰岛素的转运速度明显减慢，且内皮eNOS的表达和活性都相应的减弱，NO生成减少，内皮依赖性舒张减弱，并且NO的减少不再能有效抑制ET的表达，进而血管收缩增强，外周阻力增加，导致高血压，研究已经证实原发性高血压伴有内皮损伤，内皮细胞是分泌ET和NO的主要部位，内皮细胞受损，使得血液内ET和NO含量不平衡，这样又加重了高血压的症状。通过文献整理得出，机体胰岛素抵抗通过，损伤内皮细胞致使外周血管收缩，血压升高。原发性高血压通过自身炎症因子损伤内皮细胞，而使胰岛素受体减少，产生胰岛素抵抗。

2)原发性高血压和胰岛素抵抗为互成的关系。通过对比发现，原发性高血压和胰岛素抵抗都是通过内皮细胞损伤来相互转换的，所以在研究高血压及其胰岛素抵抗时，内皮细胞损伤是一个很重要的影响因素。经实验证实，原发性高血压大鼠进行有氧运动干预后，内皮细胞损伤程度明显减少，进而胰岛素抵抗症状下降，胰岛素依赖性的内皮舒张功能增加，高血压症状减轻。因为运动形式的多样性，胰岛素抵抗的多部位发生，原发性高血压并发症的不确定性，所以研究不同运动对高血压血管的影响机制，能够更好的使运动做为减轻高血压症状的理疗手段。运动干预高血压并发胰岛素抵抗血管内皮状况目前研究也不详细，胰岛素的主要作用通路PI3K在运动干预后又会发生如何变化，所以深入了解有氧运动对高血压内皮胰岛素抵抗的改善作用，有待进一步研究。

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ResearchProgressofHypertensionVascularEndothelialInjuryandTheMechanismofInsulinResistanceandExerciseIntervention

Guo Suli,Qu Aijing,Wang Wei

(Teaching Research Office of Science of Sports and Human Body,P.E. Institute,Shanxi Normal University,Changchun,130022,Jilin,China)

To investigate hypertension endothelial injury by the relationship between the insulin resistance and exercise intervention, for application. Research methods: This paper adopts literature review and prospective analysis and logical reasoning, tracking hypertension endothelial injury and insulin resistance and its research progress in the field of sports medicine in rats. Conclusion: primary hypertension by inflammatory injury of endothelial cells and insulin resistance, insulin resistance and endothelial cell injury caused by hypertension, whereas aerobic exercise intervention after remission of hypertension, endothelial cell damage, thereby reducing insulin resistance, ease the symptoms of hypertension.

insulin resistance;hypertension;endothelial cell;aerobic exercise

G804.5

A

1672-1365(2012)03-0117-03

2012-01-20；

2012-03-01

郭素丽(1987-)，女,山西长治人,硕士研究生,研究方向：运动人体科学。