左卡尼汀对心力衰竭患者全血脑钠尿肽及6 min步行试验的影响

刘补尚 李丽娜 孟祥雁 贡郡利

慢性心力衰竭(chronic heart faliaure，CHF)是各种心血管疾病发展到后期的临床症状群，其发病率高、预后差、五年存活率与恶性肿瘤相仿。尽管在过去的二十余年中，抑制神经体液因子药物，如β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的临床应用使CHF患者的生存期和生活质量得到较大改善，但NYHA分级 Ⅲ、Ⅳ级患者的预后仍很差。寻求新的、有效的治疗措施是目前CHF治疗领域的难题和研究热点。近年来，有些研究表明心肌能量代谢障碍是CHF的重要病理机制，调节心肌能量代谢有望成为治疗CHF的新靶点［1］。脂肪酸β-氧化是正常心肌能量来源的最重要途径，而左卡尼汀是脂肪酸β-氧化的必需辅助因子，它可使线粒体外脂肪酸转运进入线粒体，经β-氧化提供能量。本文观察了CHF患者补充外源性左卡尼汀的临床疗效，了解改善心肌能量代谢对CHF的治疗意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2009年6月至2011年6月我科门诊和住院患者，根据临床表现、超声心动图证实左室射血分数(LVEF)≤50%确诊的CHF患者60例，其中男36例，女24例，年龄43～78岁，平均(58±12)岁。基础病因为缺血性心肌病(48例)和扩张型心肌病(12例)。入选病例均排除肺心病、心包炎与缩窄、严重肝肾功能不全、骨骼关节病运动障碍和恶性肿瘤。随机分组前所有入选患者均充分合理应用心衰标准化治疗药物(利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β2受体阻滞剂、洋地黄制剂)，积极控制诱发因素2周以上，病情稳定，NYHA分级为Ⅱ～Ⅲ。随机分组为对照组(n=30)和左卡尼汀组(n=30)。两组患者年龄、性别、高血压、高血脂、糖尿患者数及NYHA分级的构成比例经统计学检验，差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法 左卡尼汀组在标准化治疗方案基础上加用左卡尼汀2 g静脉输入，1次/d，连用14 d(左卡尼汀注射液为意大利Sigma-tau药厂生产，进口注册证号20080513)。治疗结束后比较每组患者治疗前后心率、血压、NYHA分级、全血BNP浓度和6 min最大步行距离的变化及两组间的变化差异。

1.3 全血脑钠尿肽的测定 采用美国博适公司(Biosite®Incorporated)生产的免疫荧光检测平台，床旁采取所有受试者肘静脉血5 ml，加入抗凝管(含EDTA)中，从中取250 ul全血一次性加样于脑钠尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)测试板，15 min之内自动出检测结果。

1.4 6 min步行距离的测定 让受试者在长30 m的走廊内进行，行走时沿直线尽可能快速行走，避免快速转身和走环形路线，试验中医生不干扰患者，不使用鼓励性语言，结束时患者必须有不能走下去的感觉，6 min内走的最大距离即为步行距离。如果4次行走距离的差距小于10%，则以4次结果的平均值为准，否则再增加1次。终止标准:①心绞痛。②呼吸困难。③严重乏力。④出冷汗、颜面苍白。⑤严重室性心律失常。⑥收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥120 mm Hg或收缩压下降20 mm Hg以上。

1.5 统计学方法 本文采用SPSS 12.0软件统计，自身治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用t检验，P≤0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 左卡尼汀组治疗前后心率减慢，NYHA分级改善，BNP水平降低，6 min步行距离提高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。与对照组相比，左卡尼汀组NYHA分级得到进一步改善，BNP水平进一步下降，6 min最大步行距离明显提高(见表1)，均有统计学差异(P＜0.05)。

表1 两组治疗前后临床疗效比较(±s)

表1 两组治疗前后临床疗效比较(±s)

与本组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组同期比较，ΔP＜0.05。

左卡尼汀组(n=30)观察指标 对照组(n=30)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后心率(次/分钟)78±6 76±6 80±7 74±6*收缩压(mm Hg)130±10 126±12 130±13 128±10舒张压(mm Hg)80±7 78±8 80±8 80±6 NYHA(Ⅱ/Ⅲ)20/10 22/8* 19/11 25/5*Δ BNP(pg/ml)532±94 305±68* 528±101 218±58*Δ 6 min步行距离(m)314±19 340±23* 310±18 368±22*Δ

2.2 不良反应 两组治疗前后患者的血常规、尿常规、血离子、肝肾功能无异常改变，无退出观察者。

3 讨论

随着分子生物学的发展，近年来的一些研究发现，CHF发展过程中除了心肌结构的重塑外，心肌还存在能量代谢的重塑［2］。心肌能量代谢重塑是指心肌细胞脂肪和糖类等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。脂肪酸是心肌细胞最主要的能量底物，提供60% ～90%的ATP。CHF时心肌细胞长期处于缺血、缺氧等病理状态之下，脂肪酸β-氧化明显受限，导致游离脂肪酸(free fatty accids，FFA)和脂酰辅酶 A(acyl-coenzyme A，AcylcoA)蓄积。高浓度的FFA和Acyl-coA可导致细胞内多种酶的活性抑制，如乙酰辅酶A羧化酶、腺嘌呤核苷酸转位酶、丙酮酸脱氢酶等，诱导多种病理改变，加重心肌缺血缺氧，导致心功能恶化［3］。左卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，研究表明心衰患者无论心肌细胞内还是血浆中的左卡尼汀都明显缺乏，且左卡尼汀缺乏水平与心衰严重度呈正相关［4］。本研究结果显示，与现代CHF治疗方案组相比，CHF患者补充外源性左卡尼汀治疗能进一步改善NYHA分级，降低全血BNP水平，提高6 min最大步行距离，有进一步改善CHF患者生活质量和预后的疗效。左卡尼汀是一种小分子的氨基酸衍生物，俗称左旋肉碱，其基本作用是转运长链脂肪酸通过线粒体内膜以使其参与β氧化，减少线粒体外FFA、Acyl-coA等有害物质的堆积;其次它能使线粒体内的长链Acyl-coA置换成长链脂酰卡尼汀，解除对腺苷核酸转移酶和丙酮酸脱氢酶的抑制，恢复自由辅酶A水平，保证能量代谢顺利进行。此外有研究证实左卡尼汀控制膜磷脂代谢膜相内循环反应中FFA的产生，具有稳定细胞膜的作用［5］。

本文结果显示左卡尼汀不仅能使CHF患者心功能明显改善，而且使CHF患者6 min最大步行距离明显提高及全血BNP水平明显下降。6 min步行试验是一种亚极量运动试验，是独立的预测心力衰竭致残率和死亡率的因子，可用于评价患者心脏储备功能，评价药物治疗的疗效。BNP是一种主要由心室肌合成和分泌的多肽类激素，其分泌主要由室壁张力进行调节，当心室容积扩大和压力增高时，心室肌内BNP分泌增加，血中BNP水平随之升高，其增高的程度与心衰的严重程度呈正相关，且BNP水平对慢性心衰预后具有强大的预测作用［6］。目前主张将BNP作为监测心力衰竭治疗效果、指导用药及判断预后的一项生物学指标。成功降低BNP的治疗措施意味改善患者预后。本研究提示左卡尼汀在现代心衰药物治疗模式基础上，能进一步降低血BNP水平，具有改善慢性心衰患者预后的作用。

综上，本研究表明左卡尼汀通过改善CHF患者心肌能量代谢障碍，具有改善CHF患者生活质量和预后的作用。

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［3］Ferrari R，Pepi P，Ferrari F，et al.Metabolic derangement in ischemic heart disease and its therapeutic control.Am J Cardiol，1998，82(5A):2K-13K.

［4］殷广富，王咏梅，张家优，等.慢性充血性心力衰竭患者血浆游离肉碱浓度的测定及临床意义.中国综合临床，2002，18(5):410-411.

［5］Evas AM，Fornasini G.Pharmacokinetics of L-carnitine.Clinic Pharmacokinet，2003，42(6):941-967.

［6］潘晔生，魏盟.脑钠肽临床应用进展.心血管病学进展，2007，28(5):799.