血必净注射液治疗脓毒症的Meta分析

孙春丽庄 燕王 醒

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210029；2.江苏省中医院，江苏 南京 210029）

脓毒症是指由感染引起的全身性炎症反应综合征，并证实有细菌存在或高度可疑感染病灶。为进一步了解血必净注射液对脓毒血症炎症和凝血功能的影响，本文荟萃分析近三年国内文献中血必净治疗脓毒症的随机对照试验（RCT），以期总结疗效，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 选取研究类型为RCT，无论是否采用盲法的文献，均符合2011年国际会议所制定的脓毒症诊断标准或1991年美国胸科医师协会和危重症医学会（ACCP/SCCM）联席会议提出的脓毒症诊断标准［1-2］。患者的年龄、性别、种族以及疾病严重程度不限。并排除慢性心、肝、肺、肾、血液等器官系统疾病；恶性肿瘤；艾滋病感染；结缔组织病；治疗未超过72h死亡或出院；脑死亡；对血必净过敏的患者。干预措施：治疗组为血必净注射液+常规治疗，对照组为常规治疗。观察指标：治疗后白细胞（WBC）计数、血小板（PLT）计数、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的变化。

1.2 文献检索方法 以“血必净”and“脓毒症”为检索词，检索CNKI、VIP、万方数据库2008年1月-2011年9月发表的有关血必净注射液治疗脓毒症的相关研究，查阅所有检出论文的参考文献作为补充。入选文献评阅标准参照Jadad评分标准［3］。

1.3 统计学处理 采用RevMan4.2.9软件进行Meta分析。所有观察指标均为计量指标，采用加权平均数（WMD）及95%可信区间（CI）作系统评价。采用χ2检验进行各研究间的异质性检验，如果异质性检验结果提示各项研究之间具有同质性，采用固定效应模型进行合并分析；如果各研究间存在异质性时采用随机效应模型进行Meta分析。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图形分析。

2 结 果

2.1 文献纳入检索过程 共检索到血必净注射液治疗脓毒症相关文献135篇，排除发表在2008年之前的文献待筛文献96篇，通过阅读文章摘要，排除动物试验32篇。阅读全文文献后，排除病例报道、指标不完整、无法获得原始数据的文献，最终有18 篇文献［4-21］纳入本次研究。

2.2 纳入文献的方法学评价 根据Jadad质量记分法，RTC文献分为1～5分（1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究）。有18篇被评为低质量研究，无一篇被评为高质量研究，有2篇报告了具体的随机分配方案［4-5］，其中 2 篇采用随即数字表法［6-7］，1篇采用SAS随机程序［4］；无1篇报告适当的分配方案隐藏方案；无1篇试验报告盲法的使用；无1篇试验报告样本含量的计算；2 篇试验报告不良反应［8-9］。

2.3 纳入研究的一般情况 见表1。

表1 入选研究的一般情况

2.4 血浆 WBC 计数 见图 1。共纳入 9 项研究［5，9，12，14-15，18-21］血必净影响血浆WBC计数的的研究，共纳入病例545例，治疗组277例，对照组268例。经异质性检验结果现实各研究间有异质性 （P 0.0001，I2=78.3），故采用随机效应模型对数据进行Meta分析。结果显示两组间差异有统计学意义［OR=-1.87，95%CI（-2.92，-0.81），P＜0.0001］，治疗组对照组患者血浆 WBC 计数显著下降。

图1 血必净注射液治疗脓毒症对血浆WBC计数的影响

2.5 血浆 TNF-α 浓度 见图 2。共纳入 6 项研究［4-5，8-9，11，17］血必净影响血浆TNF-α浓度的研究，共有患者360例，其中治疗组170例，对照组182例。经异质性检验结果现实各研究间有异质性（P 0.0001，I2=98.9），故采用随机效应模型对数据进行Meta分析。结果显示两组间差异有统计学意义 ［OR=-5.67，95%CI（-6.63，-4.75），P＜0.0001］，治疗组对照组患者血浆血浆 TNF-α浓度显著下降。

图2 血必净注射液治疗脓毒症对血浆TNF-α的影响

2.6 血浆 PLT 计数 见图 3。共纳入 7 项研究［6-7，10，12-14，16］血必净影响血小板计数的的研究，共有病例436例，其中治疗组217例，对照组219例，经异质性检验结果现实各研究间有异质性（P 0.0001，I2=87.2），故采用随机效应模型对数据进行Meta分析。结果显示两组间差异有统计学意义 ［OR=6.58，95% CI（4.01，9.16），P＜0.0001］，治疗组患者 PLT 未见明显上升。

图3 血必净注射液治疗脓毒症对PLT计数的影响

2.7 纳入研究偏移 见图4。漏斗图分析：“倒漏斗”图不对称，提示存在潜在的发表性偏倚。

3 讨 论

图4 血必净注射液治疗脓毒症对WBC计数影响的文献偏移漏斗图

根据2011年国际会议所制定的脓毒症诊断标准，炎症反应的生化学指标主要有：WBC 增多（WBC 计数＞12×109／L）或 WBC减少 （WBC 计数＜4×109／L），WBC 计数正常， 但不成熟＞10%；C反应蛋白＞正常2个标准差；前降钙素＞正常2个标准差。在临床工作中，WBC计数的监测为最简便实惠的监测手段。另外，TNF-α主要由活化的单核-巨噬细胞产生，分泌型的TNF-α与靶细胞膜表面的TNF受体相互作用，从而激活多种信号传到途径、激酶和转录因子，产生广泛的生物学作用，临床上表现为其对多个靶器官的损伤。本研究显示经血必净注射液治疗的患者，外周WBC及TNF-α明显降低，血必净注射液“细菌、内毒素、炎症介质并治”的理论在此得到进一步证实。但是本研究所纳入脓毒症患均为WBC计数升高者，对于脓毒症所引起的WBC计数降低的患者，血必净注射液的治疗疗效尚需进一步临床研究。

危重患者PLT进行性下降往往提示患者存在严重的脓毒症且预后较差［22］。研究［23］发现，23%的危重患者至少有一次 PLT计数＜100000 mm3，PLT减少的患者在ICU治疗时间更长，死亡率更高，且脓毒症是作为PLT减少症的主要的独立危险因素。脓毒症时，由于全身炎症反应的存在，全身微血管内皮系统处于应激状态，PLT易于聚集，存活时间缩短，使PLT消耗增加，表现为循环中血小板数目下降［24］。血必净注射液中赤芍、川芎、丹参、红花、当归等药物具有活血化瘀作用，据报道，血必净注射液能改善微循环，减少血小板黏附和聚集，而本研究所选取436例，其中治疗组217例，经血必净注射液治疗后PLT降低。本研究所纳入的脓毒症患者PLT尚在正常范围内，血必净注射液是否能降低PLT增高的脓毒症患者或是提高PLT偏低的脓毒症患者，尚需更多临床研究证实。

本系统纳入的18个研究，均为低质量试验，无一篇报告适当的分配方案隐藏方案，且多数研究样本量较小。只有少数纳入研究报告了不良事件。倒漏斗图提示本研究存在潜在的发表偏倚。另一方面，Meta分析虽有它科学和合理的一面，但毕竟是一个利用现有资料的回顾性研究，存在着混杂偏倚、文献报道偏倚以及分析方法本身的一些局限。因此，在医学实践和科研中应该正确认识和合理应用Meta分析，且需要更多更严谨的临床试验证明血必净注射液对脓毒症的治疗作用。

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