rhGH替代治疗对生长激素缺乏症患儿线性生长及空腹血糖的影响*

王 颖 郑荣秀 刘戈力 杨箐岩 崔静茹 姜丽红

生长激素缺乏症（GHD）是由于腺垂体合成和分泌生长激素（GH）部分或完全缺乏，或GH分子结构异常、受体缺陷等所致的生长发育障碍性疾病，发病率为20/10万～25/10万[1]。GHD是造成儿童矮身材的重要原因，也是被美国FDA批准的第1个允许用GH治疗的疾病。随着国产重组人GH（rhGH）生产成功以及经济水平的提高，身材矮小越来越受到关注，rhGH的应用也更广泛。虽然rhGH治疗对患儿体征的改善效果比较明确，可以加快GHD患儿的生长速率（HV），提高其终身高，但是有临床观察发现rhGH替代治疗后患儿出现糖代谢的暂时紊乱，胰岛素抵抗增加，胰岛素敏感性下降，使具有糖尿病危险因素的患者呈现糖耐量减低，使隐性糖尿病发展为显性糖尿病[2-3]。本文旨在观察rhGH替代治疗对线性生长的疗效以及治疗过程中患儿空腹血糖（FBG）的变化，从而评价rhGH替代治疗期间动态监测FBG的临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2010年2月—2011年5月在天津医科大学总医院儿科内分泌门诊就诊的GHD患儿25例，其中男18例，女7例，年龄4.1～15.8岁，平均（10.6±3.4）岁，患儿均处在青春发育前期。生长激素激发试验峰值1.0～9.5，平均4.9±2.2。入选标准：（1）匀称性身材矮小，身高在同年龄、同性别正常儿童生长曲线第3百分位数以下者（或低于平均数减2个标准差）。（2）生长缓慢，生长速率<5 cm/年。（2）骨龄（用CHN计分法测量）落后于实际年龄2年以上。（4）生长激素激发试验（可乐定和吡啶斯的明）结果显示GH峰值低下（<10 μg/L）。（5）智能正常，与年龄相称。（6）排除合并头颅肿瘤、先天遗传代谢性疾病、染色体异常及营养不良等其他慢性疾病[1]。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 25例GHD患儿均给予国产rhGH(长春金赛药业股份有限公司生产)治疗，治疗剂量0.1～0.15 U/（kg·d），每周6～7次，于每晚睡前皮下注射，注射人员经过统一规范培训。

1.2.2 生长指标测量和计算 由专门人员用同一量具分别于治疗前及治疗3、6个月后测量患儿的身高（Ht），体质量（Wt），测量3次取平均值。计算体质指数（BMI），BMI=体质量/身高2。依据2005年九省（市）儿童体格发育调查数据计算实际年龄（CA）的身高标准差积分（HtSDS），HtSDS=（实际测量身高-同年龄同性别平均身高）/同年龄同性别标准差。依据治疗3、6个月的生长速率分别推算年生长速率。

1.2.3 FBG检查 分别在患儿治疗前和治疗3、6个月后，禁食8 h以上，取上午8时肘正中静脉血3 mL，采用葡萄糖氧化酶法立即测FBG。

1.3 统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件包进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，并进行正态分布检验，治疗前后各生长指标及FBG采用重复测量的方差分析，数值间两两比较采用Bonferroni法。采取双变量相关分析比较治疗后FBG与各指标的关系，用Pearson积差相关系数对线性相关的程度和方向进行统计描述。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 rhGH替代治疗前后FBG的变化 25例GHD患儿经rhGH治疗时间均达6个月以上。患儿治疗3、6个月后Ht、HtSDS、HV、FBG较治疗前明显升高（P<0.05或P<0.01），BMI变化差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 治疗后FBG与各指标的相关性分析 患儿治疗3个月后的FBG与HV、HtSDS、BMI、治疗前的生长激素激发试验峰值未见明显相关性（r分别为-0.29、-0.35、0.27、0.06，均P>0.05）；治疗6个月后的FBG与HV、HtSDS、BMI、治疗前的生长激素激发试验峰值亦未见明显相关性（r分别为-0.07、-0.37、0.13、0.02，均P>0.05），而初始治疗年龄与治疗3、6个月后FBG均呈正相关（r分别为0.418，0.456，均P<0.05）。

Table 1 Comparison of general data before and after rhGH treatment in children with GHD表1 GHD患儿经rhGH治疗前后各指标的比较（n=25，±s）

Table 1 Comparison of general data before and after rhGH treatment in children with GHD表1 GHD患儿经rhGH治疗前后各指标的比较（n=25，±s）

*P<0.05，**P<0.01

时间 HtSDS治疗前（1）治疗后3个月（2）治疗后6个月（3）F P（1）∶（2）（1）∶（3）Ht（cm）130.48±16.89 133.45±16.46 136.04±17.15 130.05**<0.001<0.001-2.30±0.44-1.77±1.23-1.74±0.58 18.75**0.048<0.001 HV（cm/年）3.37±0.62 11.92±4.27 10.83±3.18 103.77**<0.001<0.001 BMI（kg/m2）16.73±3.23 17.00±2.92 17.15±2.90 1.985 0.719 0.240 FBG（mmol/L）4.96±0.27 5.17±0.42 5.17±0.39 4.726*0.022 0.019

3 讨论

3.1 国产rhGH的治疗效果 GH在体内主要通过刺激肝脏和组织与器官的局部产生胰岛素样生长因子（IGF）-1，促进骨骼细胞的增殖和分化，进而促进身高的线性增长[2]。研究表明国产rhGH可以提高GHD患儿的生长速率，且与进口rhGH相比没有明显差异[4]。本研究表明，GHD患儿经过规律的rhGH皮下注射治疗后，Ht明显提高，HtSDS也较前改善，国产rhGH短期治疗对GHD线性生长是有效的，因本研究时间短尚未发现不良反应，有待长期大样本的研究。患儿治疗前后的BMI差异无统计学意义，与Hilczer等[5]报道一致。

3.2 rhGH替代治疗对FBG的影响 本研究显示，GHD患儿经rhGH替代治疗3、6个月后的FBG均较治疗前升高，但尚均在正常范围。GH的基本功能是促进生长，同时也是体内多种物质代谢的重要调节因子。GH能促进肝糖原分解葡萄糖的利用，降低细胞对胰岛素的敏感性，使血糖升高。rhGH替代治疗虽然是接近生理剂量，但是目前皮下注射rhGH还不能达到人体内GH脉冲式分泌的效果。

国外关于rhGH替代治疗对糖代谢的研究，大部分都证实了与治疗的剂量和持续时间有关的糖耐量受损和胰岛素敏感性受损[6]。Child等[7]研究表明GH治疗组较对照组的2型糖尿病发生率高。Bramnert等[8]的研究表明，GH替代治疗1周后空腹血糖、胰岛素水平上升，治疗6个月后，空腹血糖有所下降，接近治疗前的水平，但胰岛素仍然维持在高水平；生理剂量GH替代治疗6个月导致成人GHD患者持续的糖耐量受损和胰岛素敏感性受损。Deepak等[9]对成人GHD的研究表明经过6个月rhGH治疗后，空腹血糖有明显升高，胰岛素敏感性也有受损。

梁黎等[3]研究表明，国产rhGH治疗3个月后空腹血糖及胰岛素水平较治疗前显著提高，此后持续较高水平，未见下降，且在治疗期间2例出现暂时性高血糖。李堂等[4]对15例糖耐量正常的GHD患儿进行随访研究，国产rhGH治疗后3个月虽然空腹血糖无明显增高，均未出现糖耐量损伤或糖尿病，但糖耐量曲线下移，血糖曲线下面积明显增加，稳态模型的胰岛素抵抗指数明显上升，提示rhGH替代治疗可诱导胰岛素抵抗，导致糖耐量下降。

GH能对抗肝脏和外周的胰岛素对糖代谢的影响，同时增加游离脂肪酸（FFA）的排出[6]。GH替代治疗使血糖升高，产生胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降可能与糖脂循环有关，GH促进脂肪氧化，FFA和糖之间存在基底竞争，FFA大量增加产生胰岛素抵抗作用，使糖的氧化受到抑制[8，10-11]，也有证据表明与糖磷酸化过程缺陷和糖原合酶的活性抑制有关[11]。另有动物实验表明GH引起胰岛素抵抗与干扰肌肉中的胰岛素信号有关，即影响特殊的胰岛素受体底物（IRS）-1相关的磷脂酰肌醇3激酶的活性[6]。

FBG监测是评价rhGH替代治疗对糖代谢影响的易行手段，应该在治疗初期就定期监测患儿FBG，必要时进行口服葡萄糖耐量试验及胰岛素指标等检查。本研究样本量较少，研究时间较短，监测指标有限，有必要继续动态监测rhGH治疗后的空腹血糖值变化，观察其变化趋势。

[1]沈晓明，王卫平.儿科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2008：419-423.

[2]颜纯，王慕逖.小儿内分泌学[M].第2版,北京：人民卫生出版社，2006：52-55，115-116.

[3]梁黎，邹朝春，李筠，等.rhGH替代治疗对生长激素缺乏儿童糖代谢的影响[J].中华儿科杂志，2006，44（9）：657-661.

[4]李堂，张颖，陈志红,等.国产r-hGH治疗儿童生长激素缺乏症的效果及其对病儿血糖、胃肠激素和维生素D代谢的影响[J].青岛大学医学院学报，2006，42(4)：326-329.

[5]Hilczer M,Smyczyńska J,Stawerska R,et al.Effects of one-year low-dose growth hormone(GH)therapy on body composition,lipid profile and carbohydrate metabolism in young adults with childhood-onset severe GH deficiency confirmed after completion of growth promotion[J].Endokrynol Pol,2008,59(4):292-300.

[6]Moller N,Jorgensen JO.Effects of growth hormone on glucose,lipid,and protein metabolism in human subjects[J].Endocrine Reviews,2009,30(2):152-177.

[7]Child CJ,Zimmermann AG,Scott RS,et al.Prevalence and incidence of diabetes mellitus in GH-treated children and adolescents:analysis from the genesis observational research program[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(6):E1025-E1034.

[8]Bramnert M,Segerlantz M,Laurila E,et al.Growth hormone replacement therapy induces insulin resistance by activating the glucose-fatty acid cycle[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(4):1455-1463.

[9]Deepak D,Daousi C,Javadpour M,et al.The influence of growth hormone replacement on peripheral inflammatory and cardiovascular risk markers in adults with severe growth hormone deficiency[J].Growth Horm IGF Res,2010,20(3):220-225.

[10]Bramnert M,Segerlantz M,Laurila E,et al.Growth hormone replacement therapy induces insulin resistance by activating the glucose-fatty acid cycle[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(4)：1455-1463.

[11]Jørgensen JO,Krag M,Jessen N,et al.Growth hormone and glucose homeostasis[J].Horm Res,2004,62(suppl 3):51-55.