1例泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者的治疗策略探讨

张 瑜，何 乐，方 洁#，程齐俭，杨婉花

（1.福建中医药大学附属第二人民医院药剂科，福州350003；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025；3.上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科，上海200025）

1例泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者的治疗策略探讨

张 瑜1＊，何 乐2，方 洁2#，程齐俭3，杨婉花2

（1.福建中医药大学附属第二人民医院药剂科，福州350003；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025；3.上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科，上海200025）

目的：探讨对泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者的抗感染治疗策略。方法：通过对1例泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者的抗感染治疗分析，从药物选择、给药剂量、给药途径、不良反应监测等方面总结如何选择安全、有效的抗菌药物治疗方案。结果与结论：对于泛耐药鲍曼不动杆菌，可采用联合用药、加大给药剂量、延长给药时间和疗程等方法加强抗感染治疗，可取得较好疗效。

泛耐药鲍曼不动杆菌；抗感染治疗；替加环素

鲍曼不动杆菌已成为我国院内感染的主要致病菌之一，其在自然环境、医院环境的广泛存在及在住院患者的多部位定植。鲍曼不动杆菌院内感染最常见的部位是肺部[1，2]，是医院获得性肺炎（HAP）尤其是呼吸机相关肺炎（VAP）的重要致病菌。根据2010年中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示，鲍曼不动杆菌占临床分离革兰阴性菌的16.11%，仅次于大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌。2010年鲍曼不动杆菌耐药率与往年相比，呈上升趋势，药敏结果显示多重耐药及泛耐药鲍曼不动杆菌耐药率分别达55.0%、21.4%[3]。本文通过对1例泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者的抗感染治疗，探讨对泛耐药鲍曼不动杆菌安全、有效的抗菌药物治疗方案。

1 基本情况

患者，男性，56岁，2012年2月下旬以“反复咳痰8年，加重5 d伴右侧肢体无力1 d”为主诉在上海交通大学医学院附属瑞金医院就诊。

既往病史：患者40年前因肺结核行部分右肺切除，20年前因支气管扩张咯血行右肺全切术；左肺支气管扩张伴反复痰血史8年；有高血压史5年，平素不规则服用氯沙坦50 mg，qd，血压控制不详；有长期反复应用抗菌药物治疗史，近3个月以来曾静脉应用过头孢曲松、莫西沙星、头孢替胺、依替米星、左氧氟沙星等抗感染治疗。否认食物药物过敏史。

2 诊疗经过

2.1 现病史

患者因右侧肢体乏力1 d入急诊科，查头颅CT示右侧侧脑室前角脑梗塞。予红花、茴拉西坦、甘露醇、甘油果糖等治疗。患者同时有咳嗽、痰不易咳出，肺科急诊予头孢哌酮、依替米星抗感染以及氨溴索化痰治疗。第3天02：00，患者解大便后出现气喘、呼之不应、面色苍白、氧饱和度下降，查血气分析示急性呼吸衰竭（Ⅱ型），给予经口气管插管接呼吸机辅助通气。第3天06：30患者血压下降，给予多巴胺静脉泵入维持血压。第4天患者为进一步治疗，转入呼吸重症监护病房（RICU）病房。

2.2 辅助检查

外院CT示右肺缺如，左上肺支气管扩张、肺大泡，胸膜肥厚。急诊头颅CT/MR示右侧侧脑室前角脑梗塞。气管插管前血气分析示 pH 7.01，氧分压（PaO2）8 kPa，二氧化碳分压（PaCO2）20 kPa。血常规白细胞（WBC）13×109·L－1，中性粒细胞百分率（N%）82%。生化：白蛋白23 g·L－1，D-二聚体3.8 mg·L－1。心电图示：窦速，T波变化，V1、V2呈QS型。

2.3 入院诊断

①呼吸衰竭（急性失代偿，Ⅱ型）；②支气管扩张伴感染（左肺）；③脑梗塞；④右肺切除术后。

2.4 治疗经过

患者入院后进一步完善各项相关检查，并予以头孢哌酮/舒巴坦联合左氧氟沙星抗感染、氨溴索化痰、二羟丙茶碱平喘、还原型谷胱甘肽保护肝功能、吡拉西坦改善脑细胞代谢以及多巴胺维持血压、咪达唑仑镇静、营养支持、补液、维持电解质平衡、活血化瘀等治疗。第7天患者入院后体温、血象未有下降，经气管插管获得的气道分泌物直接涂片找到酵母样菌及丝状真菌，2次G试验强阳性，考虑侵袭性真菌感染可能，予以加用氟康唑抗真菌治疗。患者肝脏转氨酶进行性升高，予以加强保肝治疗。第8天患者出现高热，第9天予以头孢哌酮/舒巴坦加量，后患者体温、血象逐渐下降，肝脏转氨酶也逐渐下降，恢复中。第14天患者再次出现低热，G试验仍阳性，痰涂片找到丝状真菌生长，复查胸片提示肺部存在支气管扩张、肺大泡，考虑可能存在合并曲霉感染。将氟康唑改为伏立康唑治疗，扩大抗菌谱加强对曲霉的覆盖，并予完善检查排除非感染性疾病。第18天患者体温高峰逐渐下降至37.6℃，血象也逐渐下降，肝功能恢复正常。第20天下午突发咯血，血氧饱和度下降，血压下降，予以气管切开、吸痰、呼吸机机械通气，多巴胺维持血压，垂体后叶素、普鲁卡因等联合止血治疗后，患者动脉血气好转。第21天患者出现高热，予以停用头孢哌酮/舒巴坦及左氧氟沙星，换用亚胺培南/西司他丁治疗，并送检痰、血培养。第23天痰培养结果示鲍曼不动杆菌（对头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、β-内酰胺类全部耐药）。第27天患者仍发热38.5℃，予以停用亚胺培南/西司他丁，换用美罗培南加量，并静脉泵入延长给药时间加强抗感染治疗，同时临床药师建议联合替加环素治疗。患者肝功能再次出现转氨酶升高，予以加用甘草酸二铵保肝治疗。第33天患者体温逐渐下降至正常，并趋于平稳，肝功能恢复正常。第35天患者出现胆红素升高，且出现水样便，量约950 mL，临床药师考虑可能为药物性肝损伤可能，同时由于患者长期应用抗菌药物，需警惕艰难梭菌引起二重感染。予以大便标本送检排除艰难梭菌感染可能，同时予以停用伏立康唑，并加用酪酸梭菌活菌片、联苯双酯、苦黄注射液等保肝治疗。至第37天患者替加环素已应用10 d，患者家属由于经济原因，停用替加环素治疗。停药后次日患者出现体温升高，第38天予以米诺环素口服序贯治疗，大便培养回报示正常菌群生长，且患者大便量已恢复正常。至第42天患者体温正常已数日，痰量持续减少，肝脏总胆红素、直接胆红素、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）逐渐下降并基本恢复正常，症状好转，垂体后叶素逐渐减量维持治疗中。

患者住院期间药物使用及体温情况见表1和图1。

表1 主要药物使用情况Tab 1 Application of major drugs

图1 患者体温变化情况Fig 1 Changesof body temperatureof thepatient

3 用药分析

3.1 判断患者培养出的鲍曼不动杆菌是否为致病菌

根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[4]，根据其对下列5类抗菌药物耐药情况分为多重耐药鲍曼不动杆菌（MDRAB）、广泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）以及全耐药鲍曼不动杆菌（PDRAB）：抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素、含有β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂（包括哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦）、氟喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。MDRAB是指对其中至少3类抗菌药物耐药的菌株；XDRAB是指仅对1～2种潜在有抗不动杆菌活性的药物（主要指替加环素和/或多黏菌素）敏感的菌株；PDRAB则指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物（包括多黏菌素、替加环素）均耐药的菌株。患者多次痰培养均提示鲍曼不动杆菌感染，且对以上5种药物均耐药，因此，考虑该患者培养出的鲍曼不动杆菌应为泛耐药鲍曼不动杆菌。鲍曼不动杆菌感染危险因素包括：长时间住院、入住监护室、接受机械通气、侵入性操作、抗菌药物暴露以及严重基础疾病等。

在入住ICU第19天时，患者仍有发热、痰多、精神萎靡，血中性粒细胞百分比仍高，且患者存在鲍曼不动杆菌感染的多项危险因素，如接受机械通气、深静脉置管、导尿管、胃管置入，长期应用广谱抗菌药物，有严重的支气管扩张及右肺全切术后等基础病史。因此，综合患者临床症状、危险因素、微生物结果及药物治疗结果，考虑鲍曼不动杆菌为感染的病原菌而非定植菌。

3.2 对于泛耐药鲍曼不动杆菌抗菌药物治疗的选择

鲍曼不动杆菌的治疗原则：应综合考虑感染病原菌的敏感性、感染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点。主要原则有：①根据药敏试验结果选用抗菌药物；②联合用药，特别是对于XDRAB或PDRAB感染常需联合用药；③通常需用较大剂量；④疗程常需较长；⑤根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD理论制订合适的给药方案；⑥对肝、肾功能异常者和老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况作适当调整；⑦混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌；⑧常需结合临床给予支持治疗和良好的护理[4]。

因此，对于本患者可选择的方案有：①联合大剂量舒巴坦制剂。因β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属细菌具抗菌作用，故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌活性。对于一般感染，舒巴坦的常用剂量不超过4.0 g·d－1；对MDRAB、XDRAB、PDRAB感染，国外推荐可增加至6.0 g·d－1，甚至8.0 g·d－1，分3～4次给药。本患者目前肾功能正常，可考虑联合较大剂量头孢哌酮/舒巴坦治疗，但本患者之前长时间应用过此药，暂不考虑选择。②联合米诺环素或多西环素。根据我国CHINET监测数据，米诺环素对鲍曼不动杆菌的抗菌活性仅次于头孢哌酮/舒巴坦。③加大碳青霉烯类药物的剂量或延长其静脉给药时间。根据近年来的PK/PD研究，对于一些敏感性下降的菌株最小抑菌浓度（MIC）4～16 mg·L－1，通过增加给药次数、加大给药剂量、延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静脉滴注时间延长至2～3 h，可使血药浓度高于MIC的时间（T＞MIC）延长，对部分感染病例有效。故本患者将亚胺培南/西司他丁改为美罗培南并加大剂量，以减少由于亚胺培南/西司他丁加大剂量可能导致中枢不良反应的风险；同时将美罗培南采用静脉泵入维持，延长其给药时间，从而加强抗菌作用。④联合替加环素。替加环素对MDRAB、XDRAB有一定抗菌活性，早期研究发现其对全球分离的碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的MIC90为2 mg·L－1，可联合用于耐药鲍曼不动杆菌的治疗。

本患者分离的鲍曼不动杆菌可能为泛耐药菌，可能仅对替加环素或多粘菌素敏感。替加环素目前在国内刚刚上市，临床应用较少，可能耐药率相对较低。且患者胃肠功能差，口服米诺环素可能会因吸收不佳而影响治疗效果。同时，替加环素尚可覆盖HAP、VAP患者常见的病原菌耐甲氧西林金黄色萄葡球菌（MRSA），且已经可以在药店凭处方购买，故予以替加环素联合美罗培南协同治疗鲍曼不动杆菌。

3.3 患者3次出现肝功能不全的可能原因分析

患者在治疗过程中共出现3次肝功能损害。第1次为第4天患者入RICU前突然晕厥，血压、血氧饱和度下降；第2次为第20天患者出现大咯血，血氧饱和度下降，血压下降。前2次肝功能受损以天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高为主，且2次均在有明显的缺氧事件之后缓慢升高。第3次为第34天患者在无血压及血氧明显下降的情况下，出现了以γ-GT、总胆红素、直接胆红素升高为主。

肝功能不全原因分析如下：

①肝脏基础疾病：患者乙肝、丙肝阴性，腹部B超未见明显肝胆系统异常，考虑患者未有明显肝脏基础疾病。但患者经过积极的营养支持、补充人白蛋白后，前白蛋白及白蛋白一直未有改善，需考虑患者肝脏基础功能较差。

②与应激相关（缺血、缺氧）：患者第1、2次肝功能损害时，在继续应用氟康唑、伏立康唑等药物不变的情况下，经保肝治疗后肝功能各项指标无进行性恶化并逐渐恢复正常。在痰堵及咯血血块阻塞等情况下，患者出现血压、血氧饱和度下降的情况，造成肝脏缺血、缺氧，使患者在肝脏基础功能差的情况下加重肝功能损害，从而导致肝脏AST、ALT升高。且两者有时间相关性，因此考虑第1、2次肝功能损害与应激相关的可能性大。

③与药物相关：第3次肝功能损害的指标以胆红素升高为主，患者出现巩膜黄染，考虑胆汁淤积性肝功能损害为主，与前2次肝功能损害表现形式不同。在患者应用的药物中，伏立康唑及替加环素均有引起胆汁淤积性肝损害的报道。患者应用伏立康唑报告的不良反应中常见的肝胆系统的不良反应有黄疸、胆汁淤积性黄疸[5]。替加环素常见的不良反应亦有胆红素血症、血尿素氮（BUN）升高[6]。患者停用伏立康唑与替加环素后，患者胆红素逐渐下降并恢复正常。因此，这2个药物可能与本次肝功能损害相关性大。但考虑患者应用伏立康唑的时间长，且在加用替加环素前并未出现胆红素升高的不良反应，故需考虑替加环素时间相关性更强。

4 小结

对于基础疾病多、既往反复应用抗菌药物，病情危重、机械通气、深静脉置管、留置导尿管、入住ICU时间长等存在多种危险因素的患者，当临床分离出鲍曼不动杆菌时，首先需判断是否为定植菌或致病菌。对于鲍曼不动杆菌感染的患者，尤其是MDRAB、XDRAB甚至PDRAB感染时，可采取加大给药剂量、延长给药时间、联合抗感染等方法加强抗感染治疗。本患者应用替加环素联合大剂量美罗培南及延长美罗培南的给药时间的药物治疗方案，取得了良好的治疗效果。替加环素可作为治疗泛耐药及全耐药鲍曼不动杆菌联合用药的一种新的选择。但由于替加环素刚在中国上市不久，曾有报道我国鲍曼不动杆菌对其耐药率为22%[7]，因此，尚需进一步评估其治疗有效性。同时还应加强监测其可能发生的不良反应，如肝功能损害、胃肠道不良反应、二重感染等。

[1] 邱春嫦，肖增璜，曹 燕，等.医院感染鲍曼不动杆菌的分布及耐药分析[J].中国药房，2008，19（26）：2 039.

[2] 李 鑫，郭雷静，张淑芹，等.我院2007－2010年鲍曼不动杆菌感染的耐药性分析[J].中国药房，2012，23（2）：127.

[3] 习慧明，徐英春，朱德妹.2010年中国CHINET鲍曼不动杆菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2012，12（2）：98.

[4] 陈佰义，何礼贤，胡必杰.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[EB/OL].http：//infect.dxy.cn/article/2011/12/31/17221.2011-12-31.2012-04-20.

[5] 官东秀，冯祚臻，俸小平，等.伏立康唑药物不良反应文献分析[J].齐鲁药事，2009，28（8）：507.

[6] 王彩娟，须 媚.抗感染药替加环素[J].世界临床药物，2007，28（10）：632.

[7] 徐娇君，吕火祥，胡庆丰，等.替加环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性[J].实验与检验医学，2010，28（4）：355.

Exploration of Therapeutic Strategy for a Case of Pan-resistant Acinetobacter Baumannii Infection

ZHANG Yu
（Dept.of Pharmacy，The Second Affiliated Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 350003，China）
HE Le，FANG Jie，YANG Wan-hua
（Dept.of Pharmacy，The Affiliated Ruijin Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China）
CHENG Qi-jian
（Dept.of Respiratory Medicine，The Affiliated Ruijin Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China）

OBJECTIVE：To probe into the therapeutic strategy for Pan-resistant Acinetobacter baumannii infection.METHODS：Through analyzing anti-infective therapy for a case of pan-resistant A.baumannii infection，the ways to select safe and effective antibiotic therapeutic scheme were summarized in respect of drug selection，drug dosage，route of administration，adverse drug reaction，and so on.RESULTS&CONCLUSION：It may be a good therapeutic strategy for pan-resistant A.baumannii infection by adopting drug combination，increasing the drug dosage，prolonging the administrationg time and course of treatment.

Pan-resistant Acinetobacter baumannii；Anti-infective therapy；Tigecycline

R978.1；R969.3

B

1001-0408（2012）30-2792-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.30.04

2012-04-03

2012-05-24）

＊副教授，博士。研究方向：药物化学和药物经济学的教学与研究。电话：021-67791216。E-mail：yafala@yahoo.com.cn