阿托伐他汀联合肠溶阿司匹林对颈动脉粥样硬化患者斑块稳定性及脑血管事件的影响

韩居才 杨莉莉

颈动脉粥样硬化是导致缺血性脑血管病的一个主要危险因素，阿司匹林作为最基本的抗血小板聚集药物应用于临床，在预防心脑血管疾病方面作用明显，近年来因阿司匹林抵抗现象存在，临床上仍不能避免血栓事件的发生[1]。他汀类药物在降脂的同时抗动脉粥样硬化机制明确，本研究旨在观察阿托伐他汀联合肠溶阿司匹林不同时间段对颈动脉粥样硬化患者斑块大小、稳定性以及脑血管事件的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2009年1月至2010年1月我院门诊和住院患者共67例，其中男42例，女25例，年龄48～75岁，平均(61.9±7.2)岁，合并高血压15例、糖尿病13例、高脂血症38例、冠心病19例。纳入标准:(1)经颈动脉超声检查明确存在颈动脉不稳定性粥样斑块(包括:低回声、不均质回声斑块);(2)无肝、肾等重要脏器疾病史;(3)无脑梗死病史;(4)能按时服药且行为能力正常者;(5)签署知情同意书者。排除标准:(1)有精神疾病及严重痴呆者;(2)病程中有严重并发症者;(3)对他汀类药物、阿司匹林过敏史或严重不良反应者;(4)出血性卒中者;(5)中途因各种原因退出者。

我们将患者按就诊顺序随机分为治疗组(34例)、对照组(33例)，2组在年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症等方面差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组治疗前一般资料比较

1.2 给药方法 治疗组给予阿托伐他汀10mg/d和肠溶阿司匹林100mg/d;对照组仅服用肠溶阿司匹林100mg/d。阿托伐他汀为美国辉瑞制药有限公司产品，肠溶阿司匹林为陕西白鹿制药有限公司产品。其他基础治疗如:降血压、降血糖、活血等综合治疗不变。

1.3 颈动脉超声检查 采用美国GEViVid7彩色多普勒超声诊断仪，常规检查双侧颈动脉及其分叉处、颈内动脉颅外段。由专人固定测量，观察上述血管壁内膜有无斑块形成以及斑块类型、斑块大小即为两侧颈动脉中最大斑块纵切面面积之和(最大厚度×最大直径)[2]。观察2组患者治疗前、治疗6月、治疗12月双侧颈动脉粥样硬化斑块大小和不稳定性斑块(低回声+不均质回声斑块)、稳定性斑块(强回声斑块)变化情况。不稳定性斑块率=不稳定性斑块数/斑块总数。

1.4 实验室检测指标 测定2组患者治疗前及治疗后6月、12月的血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，同时定期监测肝、肾功能和心肌酶谱等。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件处理数据，计量资料以均数±标准差表示，组间比较用t检验，率的比较用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 颈动脉超声检测斑块大小变化 治疗6月后，2组用药前后自身比较，斑块大小变化差异无统计学意义。治疗12月后2组斑块大小均较治疗前明显缩小(P均＜0.05)，组间比较亦有统计学差异(P＜0.05)。见表2。

表2 2组治疗前及治疗6月、12月后颈动脉粥样硬化斑块大小的变化(，mm2)

表2 2组治疗前及治疗6月、12月后颈动脉粥样硬化斑块大小的变化(，mm2)

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，△P＜0.05

组别 治疗前 治疗6月 治疗12月治疗组(n=34)26.34±1.20 25.10±1.14 19.43±2.75＊△对照组(n=33)26.78±1.04 25.76±1.01 22.18±2.46*

2.2 2组治疗前后双侧颈动脉粥样硬化斑块稳定性变化 2组用药前不稳定性斑块数无统计学差异(P＞0.05)。用药6月和12月后治疗组不稳定性斑块率均低于治疗前(P均＜0.01)，而对照组变化不明显(P＞0.05)。见表 3，4。

2.3 2组治疗前后患者血脂水平的变化 治疗组:与治疗前比较，治疗6月后TG下降不明显(P＞0.05)，TC、LDL-C均显著降低(P均＜0.05)，12月后TG、TC、LDL-C均明显下降(P均＜0.01);对照组治疗前后上述指标变化均无统计学意义，见表5。

表3 2组治疗前及治疗6月后双侧颈动脉粥样硬化斑块稳定性变化情况(n)

表4 2组治疗前及治疗12月后双侧颈动脉粥样硬化斑块稳定性变化情况(n)

表5 2组治疗前及治疗6月、12月后血脂变化情况，mmol/L)

表5 2组治疗前及治疗6月、12月后血脂变化情况，mmol/L)

注:与治疗前比较，*P ＜0.05，＊＊P＜0.01

指标治疗组(n=34)对照组(n=33)治疗前 治疗6月 治疗12月 治疗前 治疗6月 治疗12月TG 2.4±1.3 2.1±1.0 2.0±0.9＊＊2.3±1.2 2.2±1.1 2.2±1.2 TC 6.1±1.2 4.8±1.0* 4.4±1.2＊＊ 5.9±0.9 5.8±1.1 5.8±1.0 LDL-C 3.8±1.1 3.0±1.2* 2.8±1.0＊＊3.5±1.0 3.4±0.8 3.4±0.8

2.4 急性脑血管事件情况 治疗6月后，治疗组1例发生腔隙性脑梗死，脑血管事件发生率为2.94%，对照组脑出血1例，脑梗死2例，脑血管事件发生率为9.10%，2组比较无统计学差异(P＞0.05)。治疗12月后，治疗组脑梗死 1例，脑血管事件发生率为2.94%，对照组脑出血2例，脑梗死4例，脑血管事件发生率为18.18%，2组比较有统计学差异(P＜0.05)。

2.5 药物不良反应 治疗6月后:治疗组有2例转氨酶升高，3例胃肠道反应，经对症治疗好转;对照组有2例胃肠道反应，1例脑出血(少量、轻型)，经对症治疗好转。治疗12月后:治疗组:3例肝功能轻度异常，经加用保肝药后正常;对照组:发生脑出血1例，经治疗好转。

3 讨论

脑梗死的发病与颈动脉粥样硬化关系密切，除了由心源性栓子、癌栓、空气栓塞、脂肪栓塞、菌栓及一些不明栓子以外，颈动脉粥样硬化导致血栓形成，栓子脱落或血管管腔闭塞引起相应血管堵塞是脑梗死发生的主要因素。且随着颈动脉狭窄程度加重，脑血管事件发生概率就越大。应减低或延缓动脉粥样硬化斑块的形成，从而降低脑血管事件发生率。

动脉粥样硬化可致血管内皮损伤，胶原纤维外露，血小板黏附于内皮上，诱导血小板活化，而不稳定性斑块较稳定性斑块具有更高的血小板活化状态[3]，更易发生血小板聚集并促进血栓形成，另外动脉粥样硬化斑块形成也是一个炎性反应过程，炎性反应是多种炎症细胞、递质、细胞因子共同作用的结果，使低密度脂蛋白(LDL)被氧化，血管内皮细胞被激活致使一氧化氮(NO)合成减少、促栓因子、促炎黏附分子、细胞因子、趋化因子表达增强，上述因子交互作用，炎症效应被放大，单核细胞聚集和巨噬细胞分化，脂质浸润致内皮下形成动脉粥样硬化斑块。斑块声学特征与心脑血管疾病有相关性，低回声和不均匀回声斑块较强回声和均质性斑块发生神经系统症状高，而等回声斑块则更多与无症状的临床状态相关[4]。斑块总面积比斑块厚度对血管事件有更强的预测能力[5]，在评估动脉硬化方面斑块总面积比斑块厚度更具有敏感性。他汀类药物可通过抑制肝脏内HMGCoA还原酶及胆固醇的生物合成，降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白的浓度。除了降脂作用外，还有改善内皮功能，抑制动脉粥样硬化的炎症反应，增加斑块的稳定性，抑制血栓形成[6]。同时，他汀类药物还有神经保护作用，可通过促进血管新生、提高脑微血管抗损伤能力和抑制血管内皮细胞凋亡的潜在作用以改善脑功能[7]，还可以通过减少谷氨酸介导的兴奋性中毒，促进脑缺血后的血管再生、神经再生和突触形成，以保护局部缺血脑组织的神经元[8]。阿司匹林通过抑制血小板聚集和释放可减低心脑血管疾病患者血栓形成的危险。

我们选用标准剂量阿托伐他汀联合肠溶阿司匹林作为治疗组，而阿司匹林作为对照组，观察1年时间，发现在斑块大小上，治疗6月后2组斑块大小变化不显著(P＞0.05)，但在12月后治疗组斑块缩小优于对照组(P＜0.05)，说明长时间服用阿托伐他汀联合肠溶阿司匹林可以缩小斑块或延缓斑块增大;在斑块稳定性上，治疗组治疗6月及12月后均优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05);在血脂下降方面，治疗组6月和12月时均有显著性下降(P＜0.05或P＜0.01)。治疗组治疗12月后脑血管事件发生率亦明显低于对照组(P＜0.05)。在药物不良反应方面，治疗6月和12月后，治疗组仅有几例肝功能轻度异常，经治疗好转，无肌溶解病例出现;对照组发生1例脑出血。说明选用标准剂量阿托伐他汀联合肠溶阿司匹林在颈动脉粥样硬化初、中期较安全、经济，不良反应较轻且疗效明显，但由于样本量偏小，加之试验时间仍偏短，还需增大样本进行更长时间的临床观察。而对于严重颈动脉粥样硬化病例，应该及时做支架植入或内膜剥脱治疗。

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