老年女性2型糖尿病患者骨代谢标志物变化研究

史蕾 庞东岳 张弘弘 陈小红 唐梅 胡吉 董吉祥

2型糖尿病(T2DM)是一种全身代谢性疾病，其引起的并发症几乎累及机体各个组织，骨质疏松(osteoporosis，OP)是糖尿病在骨骼系统中出现的最常见的一种并发症。老年人和T2DM患者是OP的高危人群，已有报道指出老年男性T2DM合并OP的发生与骨形成能力不足有关[1]，而老年女性患者由于自身生理特点，OP的发生率远高于同龄男性。由于OP易致骨折，致残性高，使患者治疗和康复更为困难，加重患者经济负担。国外研究表明糖尿病性骨质疏松(diabetic osteoporosis，DO)的发病率已经达到50% ～60%，而确诊需进行骨密度测定，但存在一定的限制。骨标志物不仅可以用来监测OP患者治疗的时效性和疗效，还可以用于预测骨折的风险[2]。Ⅰ型前胶原氨基末端(N端)前肽(PINP)、Ⅰ型前胶原氨基末端(C端)前肽(PICP)和25-羟维生素D3是反映骨形成的敏感指标，而抗酒石酸碱性磷酸酶(TrACP-5b)为反映骨质吸收的敏感指标。本试验通过对骨形成、骨吸收指标研究，分析绝经后女性T2DM患者骨代谢特点及相关因素，以进一步早期发现预测骨量减少和OP的发生。

1 对象与方法

1.1 对象 2011年3月至7月我院内分泌科住院女性中老年病人，符合下列要求:(1)按照1999年WHO糖尿病诊断及分型标准确诊为T2DM。(2)排除其他可引起继发性OP的疾病:甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、风湿性关节炎、肾脏疾病等。(3)无长期卧床史，未服用糖皮质激素、维生素D3、钙剂等影响骨代谢药物。(4)排除40岁前绝经者、行卵巢切除术者。入选病例44例，年龄49～89岁，平均(66.0±10.8)岁。选取2011年3月我院50例女性体检健康者作为对照组，平均年龄(67.3±7.1)岁。

1.2 方法

1.2.1 生化指标检测:对入选患者记录年龄、病程，并于空腹8 h后抽取静脉血后运用全自动生化分析进行血钙、血磷、血肌酐等指标分析。采用美国biorad公司产糖化血红蛋白(HbA1c)分析系统及试剂检测HbA1c，ELISA 法测定 25-羟维生素 D3、TrACP-5b、PINP、PICP。25-羟维生素 D3、TrACP-5b 检测试剂盒均由英国IDS Ltd公司生产。PINP、PICP试剂盒由瑞士罗氏公司生产。

1.2.2 分组标准:根据是否患有糖尿病分为T2DM组及健康对照组。T2DM组按糖尿病病程分为＜10年组(T2DM 1组)及≥10年组(T2DM 2组)。T2DM组按HbA1c水平分为 ＜8%组(T2DM 3组)及≥8%组(T2DM 4组)。目前临床上建议中老年HbA1c水平控制在＜8%为宜。

1.2.3 统计学处理:各计量资料用均数±标准差表示，2组均数之间的比较用t检验，以P＜0.05为有统计学意义。并对相关因素做相关分析。以上均通过SPSS 13.0统计软件进行统计学处理。

2 结果

2.1 生化指标比较 T2DM组25-羟维生素D3、PICP明显减低(P＜0.05和P＜0.01);而TrACP-5b升高(P＜0.05)，见表1。与T2DM 1组比较，T2DM 2组患者PINP、PICP水平明显减低，TrACP-5b明显升高(P均＜0.05);与 T2DM组3组比较，T2DM 4组患者PINP、PICP明显减低(P＜0.05或 P ＜0.01)，TrACP-5b明显升高(P＜0.05)，见表2。

表1 T2DM组与对照组资料比较

表1 T2DM组与对照组资料比较

注:与对照组比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

项目 T2DM组(n=44) 对照组(n=50)年龄(岁)66.00±10.80 67.30±7.10血钙(mmol/L) 2.19±0.21 2.18±0.25血磷(mmol/L) 1.12±0.26 1.15±0.05雌二醇(pmol/L) 24.06±8.33 28.87±3.78 25-羟维生素D3(nmol/L)31.29±12.21* 53.20±11.48 TrACP-5b(U/L) 3.03±0.84* 2.60±0.55 PINP(ng/ml) 44.50±23.30 35.80±3.80 PICP(pg/ml) 402.7±186.5＊＊493.3±67.0

2.2 T2DM 组 HbA1c与 PINP、PICP、TrACP-5b 相关性分析 HbA1c与PINP、PICP、TrACP-5b存在显著相关性(P＜0.05);而雌二醇与PINP、PICP、25-羟维生素D3、TrACP-5b无明显相关性，见表3。

3 讨论

DO是继发性OP，其患病率报道不一，国内外报道为9.8%～66.8%，其差异很大的原因可能与测定方法、纳入对象和诊断标准不同有关[3]。对于正常健康女性，绝经后年数越久，发生OP的风险性越大[4]。近来的研究显示PINP、PICP是骨形成更为特异和敏感的指标，不受激素影响[5]。TrACP-5b主要是由破骨细胞释放，检测血清中TrACP-5b的水平可以反映体内破骨细胞的活性和骨吸收状态。TrACP-5b由于其特异性高，结果不受昼夜变化，饮食，肝、肾等疾病的影响，已经成为第二代骨吸收的生化标志物，对早期的骨质检测和降低骨折的风险具有重要作用。Duarte等[6]研究证实糖尿病状态与骨转换相关，并最终导致OP。一些大型临床试验研究也明确显示了糖尿病与OP患病风险增加有关[7]。

表2 T2DM 1组/T2DM 2组、T2DM 3组/T2DM 4组各计量资料比较(珋)

表2 T2DM 1组/T2DM 2组、T2DM 3组/T2DM 4组各计量资料比较(珋)

注:T2DM 2组与T2DM 1组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;T2DM 4组与T2DM 3组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

项目 T2DM 1组(n=20) T2DM 2组(n=24) T2DM 3组(n=22) T2DM 4组(n=22)年龄(岁) 64.50±11.00 67.40±10.60 67.10±13.00 65.00±8.70糖尿病病史(年) 5.40±2.30 17.10±5.20＊＊ 10.40±7.20 10.90±7.00血钙(mmol/L) 2.15±0.16 2.22±0.25 2.14±0.68 2.23±0.23血磷(mmol/L) 1.12±0.30 1.12±0.23 1.15±0.28 1.09±0.28 HbA1c(%) 8.93±2.60 9.05±1.29 6.96±1.73 10.68±2.01雌二醇(pmol/L) 24.05±9.75 24.08±6.96 24.75±6.91 23.46±9.58 25-羟维生素D3(nmol/L) 32.87±14.69 26.71±9.33 34.39±13.77 26.31±11.00 TrACP-5b(U/L) 2.09±0.72 3.57±0.95* 2.67±0.68 3.29±0.98△PINP(ng/m l) 51.60±20.40 33.00±8.90* 45.70±15.70 21.10±5.10△△PICP(pg/m l) 459.3±160.1 314.9±109.0* 419.8±151.7 358.3±154.0△

表3 T2DM组HbA1c相关因素分析

本试验中亦发现T2DM组PICP、25-羟维生素D3等骨形成指标明显低于正常对照组，而TrACP-5b等反映破骨细胞活性的指标较对照组明显升高，且差异具有统计学意义(P＜0.05)，这些进一步明确了T2DM骨质改变的特点:骨形成下降、骨吸收增加。汪四虎等[8]对180例老年T2DM女性患者(其中OP患者65例，非OP患者115例)的OP相关危险因素进行logistic回归分析，研究结果发现:病程、体质量指数(BMI)是老年女性T2DM患者发生OP的独立危险因素，且随着糖尿病病程的增加，OP发生率增加。而本研究中T2DM 2组与1组患者在年龄、性激素、血钙、血磷、HbA1c、25-羟维生素D3上无明显统计学差异，PINP、PICP的水平则明显低于T2DM 1组，TrACP-5b则高于T2DM 1组，且差异均具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，这提示随着糖尿病病程的加长，骨形成水平降低，骨吸收增加，且与病程呈现独立相关性，糖尿病本身对OP存在影响。T2DM 4组PINP、PICP明显低于3组，差异存在统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，提示血糖控制不佳可降低骨质形成速率，这可能与高血糖会在细胞水平抑制成骨细胞的分化与增殖、在分子水平减少Ⅰ型胶原分子的表达有关[9]，而25-羟维生素D3在2组间无统计学差异，考虑为后者敏感性不如前者，同时与样本量较小有关。T2DM 3、4组之间在血钙、血磷水平无明显统计学差异，而TrACP-5b存在统计学意义(P＜0.05)，考虑与继发性甲状旁腺功能亢进(甲旁亢)所致甲状旁腺激素(PTH)分泌增多产生的代偿有关，这进一步促进了骨吸收，影响了骨代谢水平。糖尿病病史越长对骨代谢的影响越大可能因为:长期的糖尿病会促使钙、磷代谢紊乱逐渐加重，而尿钙排泄增加致继发性甲旁亢，特别是患有糖尿病肾病时，肾功能减退，使维生素D3呈缺乏状态，造成肠钙吸收减少，血钙降低，刺激PTH分泌增加，使骨吸收增强。随着糖尿病病史的延长，胰岛功能越来越差导致胰岛素分泌不足，胰岛素分泌的不足又可通过多种途径影响骨代谢，可能有以下机制:(1)胰岛素在骨代谢过程中可通过成骨细胞表面存在的胰岛素受体，刺激成骨细胞核苷的合成，从而促进骨胶原的合成增加骨钙沉积[10]。胰岛素缺乏可导致骨基质成熟和转换下降，骨基质分解，钙盐丢失，引起OP;(2)持续高血糖可抑制成骨细胞的增殖，改变成骨细胞对PTH和25-羟维生素D3的反应性，糖尿病导致骨骼系统内的糖、蛋白质和I型胶原合成减少[11]。

我们在对老年T2DM患者的诊治中，应加强对糖尿病患者OP相关教育及检测力度，并争取严格控制血糖、提早使用PTH、维生素D等制剂促进钙沉积，以延缓DO发生，提高患者生活质量。

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