血脂清对高血压病合并代谢综合征患者载脂蛋白B/载脂蛋白A1的影响

欧凌君 陈文鑫 刘德桓 叶 靖 苏 齐 庄清芬 吴志阳

(1福建中医药大学附属泉州市中医院内一科，福建省泉州市温陵南路215号，362000;2福建省泉州市医药研究所)

高血压病(Essential Hypertension，EH)是心脑血管疾病的重要危险因素，流行病学研究发现，在EH患者中，代谢综合征(Metabolic Syndrome，MS)的患病率占到47%以上［1］，其造成的心、脑、肾、血管等靶器官损害也越来越复杂和严重，由此导致的心脑血管疾病已成为我国近期病死和致残的重要病因，严重地威胁着人们的生活质量和生命健康［2］。近年大量研究表明，载脂蛋白B/载脂蛋白A1(Apolipoprotein Bapolipoprotein A1 ApoB/ApoA1)比值增高是MS发生的重要标志及早期表现，也是一些心血管疾病发生的重要预测因子［3－4］。本研究旨在以中药血脂清加西药阿托伐他汀联合治疗为手段，评价联合治疗方案对高血压合并MS患者ApoB/ApoA1的影响，探讨血脂清对MS的作用及其作用机制。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2009年7月至2011年3月就诊我院符合诊断高血压病合并代谢综合征患者90例，其中男52例，女38例，平均年龄(50.2±7.5)岁。将90例患者按随机数字表法分为3组(阿托伐他汀组、血脂清组及联合治疗组)，每组各30例，其年龄、体重指数、血压、心率等基本临床资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入选标准

1.2.1 诊断标准 全部病例均符合2005年中国高血压防治指南关于高血压病的诊断标准并排除继发性高血压。全部病例均符合国际糖尿病联盟(IDF)颁布的代谢综合征的诊断标准［5］，即中心性肥胖:腰围 ＞102cm(男)＞88cm(女)合并以下四项指标中任何两项。1)甘油三脂水平升高:TG＞1.7mmol/L(150mg/dl)或已接受相应治疗;2)高密度脂蛋白胆固醇水平降低:男性 ＜0.9mmol/L(40mg/dl)，女性 ＜1.1mmol/L(50mg/dl)或已接受相应治疗;3)血压升高:收缩压＞160mmHg或舒张压＞100mmHg或已接受相应治疗或此前已诊断高血压;4)空腹血糖升高:空腹血糖＞5.6mmol/L或已接受相应治疗或此前已诊断2型糖尿病。

1.2.2 纳入标准 1)符合上述，高血压病2级及代谢综合征诊断标准者;2)年龄在45～60岁之间;3)病史6个月以上;4)愿意接受中药治疗者。

1.2.3 病历排除标准 1)已明确2型糖尿病患者并已接受药物治疗者;2)6个月内患急性心肌梗死、脑血管意外、严重创伤或重大手术者;3)由药物(吩噻嗪类，β－阻滞剂、肾上腺皮质类固醇)引发的脂代谢紊乱;4)正在使用肝素、甲状腺治疗药和其他影响血脂、血糖代谢药物的患者，及近2周曾采用其他降脂措施者;5)合并肝肾及造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。

2 研究方法

2.1 一般治疗 对所有患者均常规给予降压、降糖治疗，且保持各组一致性。并严格执行治疗性生活方式干预，包括维持正常体重，使体重指数在18.5～24.9之间，制定饮食计划。

2.2 分组治疗 阿托伐他汀组(n=30):阿托伐他汀(立普妥，辉瑞制药有限公司生产)10mg，每晚1次;血脂清组(n=30):血脂清1包，每日3次;联合治疗组(n=30):立普妥10mg，每晚1次+血脂清1包，每日3次。血脂清中药组成:山楂12g，莱菔子15g，丹参15g，葛根15g，鸡内金20g，天竺黄12g，黄芪12g等(颗粒剂，由三九制药现代有限公司提供)。各组患者疗程均为8周。

2.3 观察指标 分别于治疗前及治疗后第8周对患者进行血脂、肝肾功能、血清肌酸激酶(creatine kinase CK)等实验室检查。观察主要疗效指标ApoB/ApoA1;次要疗效指标:ApoB、ApoA1、总胆固醇(total cholesterol TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol LDL－C)、甘油三酯(triglyceride TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol HDL－C)。安全性指标:谷草转氨酶(aspartateaminotransferase，AST)、谷丙转氨酶 (alanineaminotransferase，ALT)、血尿素氮(blood ureanitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)。

2.4 检测方法 1)血脂的检测:通过免疫透射比浊法测定ApoB/ApoA1(参考范围为ApoB 0.63～1.25g/L、ApoA1 1.06～2.02g/L)，酶学法测定血清TC、LDLC、TG、HDL－C均由在CX7型全自动生化分析仪上完成。2)肝、肾功能及血清CK的检测:采用酶速率法检测血清AST、ALT;酶法检测血清BUN、Cr;DGKC法检测血清CK。3)记录治疗过程中与药物有关的不良反应。

2.5 统计方法 在Windows操作系统环境，使用SPSS18.0统计软件进行分析与检验。计量资料用(±s)描述，治疗前后及组间计量资料采用t检验，多组计量资料的比较用单因素方差分析方法及LSD－T检验。

3 结果

3.1 治疗前后TG、TC、HDL－C、LDL－C等比较 见表1。与治疗前比较，治疗后3组TC、LDL－C降低，差异均有统计学意义(P均＜0.01);血脂清组及联合治疗组TG降低，HDL－C升高，差异均有统计学意义(血脂清组P＜0.05，联合治疗组P＜0.01)。治疗后经单因素方差分析，3组之间TG、LDL－C差异无统计学意义(P均＞0.05);采用LSD－T检验治疗后TC比较，阿托伐他汀组与血脂清组、联合治疗组与血脂清组均有统计学意义(P均=0.000)，阿托伐他汀组与联合治疗组无统计学差异(P=0.811);HDL－C比较，阿托伐他汀组与血脂清组、阿托伐他汀组与联合治疗组、联合治疗组与血脂清组均有统计学差异(P分别=0.016，0.000，0.021)。

表13 组治疗前后TG、TC、HDL－C、LDL－C等指标比较(±s)mmol/L

表13 组治疗前后TG、TC、HDL－C、LDL－C等指标比较(±s)mmol/L

注:LSD－T检验治疗后TC比较，阿托伐他汀组与血脂清组、联合治疗组与血脂清组均有统计学差异(＊＊P均=0.000);HDL－C比较，阿托伐他汀组与血脂清组、阿托伐他汀组与联合治疗组、联合治疗组与血脂清组均有统计学差异(P分别=0.016，0.000，0.021)。

TG TC HDL－C LDL－C阿托伐他汀组 30 治疗前组别 n/例=0.621 1.88±0.67 5.31±1.15 1.18±0.28 3.97±0.98治疗后 1.70±0.55 3.26±0.59 1.12±0.25 2.13±0.61 t检验 t=1.123，P=0.266 t=8.728，P=0.000 t=0.857，P=0.395 t=8.758，P=0.000血脂清组 30 治疗前 1.90±0.65 5.29±1.03 1.11±0.26 3.89±1.10治疗后 1.42±0.79 3.98±0.77 1.27±0.25 2.23±0.79 t检验 t=2.567，P=0.013 t=5.615，P=0.000 t= －2.544，P=0.014 t=6.703，P=0.000联合治疗组 30 治疗前 1.93±0.54 5.33±0.96 1.12±0.25 4.12±0.96治疗后 1.47±0.53 3.22±0.70 1.42±0.22 2.06±0.68 t检验 t=3.374，P=0.001 t=9.752，P=0.000 t= －4.903，P=0.000 t=9.546，P=0.000方差分析 F=1.610，P=0.206 F=11.681，P=0.000* F=11.504，P=0.000* F=0.479，P

3.2 治疗前后ApoB、ApoA1与ApoB/ApoA1变化情况 见表2。3组治疗后ApoB/ApoA1、ApoB均较治疗前显著下降(P＜0.01);治疗8周后阿托伐他汀组和血脂清颗粒的ApoA1均有逐渐增高趋势，但差异无统计学意义(P＞0.05)，组间比较差异亦无统计学意义(P＞0.05);随着治疗时间的延长，血脂清颗粒加阿托伐他汀组的ApoA1、HDL－C均有明显增高，治疗前后自身比较差异有统计学意义(P＜0.01)，与其他2组组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

表2 治疗前后ApoB、ApoA1与ApoB/ApoA1比较

3.3 不良反应 治疗期间，阿托伐他汀组有3例肝功能轻度升高，血脂清组及联合治疗组的肝肾功能、血清CK均无临床意义的改变。

4 讨论

MS是一组以高血压、血脂异常、肥胖、血糖水平升高为特征的的临床综合征。高血压合并MS的患者发生心血管事件危险明显增多，此类患者血脂中的ApoB、ApoA1呈线性增高，近年来已引起学者的广泛关注［6］。ApoA1和ApoB分别是血浆HDL C和LDL C的主要载脂蛋白ApoB/ApoA1反映了胆固醇转运的平衡，较常规血脂检查更具优越性，可以更好地预测心血管事件及糖代谢紊乱事件［7－8］。大量循证医学研究表明，强化调脂是MS治疗的有效措施之一，而他汀类药物是强化调脂的首选药物。但是大剂量的他汀类药物易引起肝、肌肉毒副作用，甚至危及生命［9－10］。因此寻找一种能降脂，保肝护肝的中药，与他汀类药物联合治疗以达到全面调脂，改善血管内皮功能，并降低肝脏副作用，是一种科学合理的选择。

本研究观察到应用阿托伐他汀和中药血脂清颗粒均可以有效降低 ApoB/ApoA1、ApoB、TG、TC、LDL －C，血脂清颗粒降低LDL－C的效果与阿托伐他汀比较无统计学差异，而其降TC的效果不如阿托伐汀，差异具有统计学意义，但联合治疗时降TC的作用没有减弱(与阿托伐他汀比较无统计学差异)。单独使用阿托伐他汀降TG的作用不明显，但是单独或联合使用血脂清时，降TG的作用显著，血脂清还有升高ApoA1和HDL－C的作用，这是单独用阿托伐他汀无法达到的。3组治疗后ApoB/ApoA1、ApoB均较治疗前显著下降(P＜0.01);治疗8周后差异无统计学意义(P＞0.05)，组间比较差异亦无统计学意义(P＞0.05);随着治疗时间的延长，血脂清颗粒加阿托伐他汀组的ApoA1、HDL－C均有逐渐增高趋势，治疗前后自身比较差异有统计学意义(P＜0.01)，与其他2组组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，而且耐受良好，无不良事件发生，表明了联合用药的优势。

血脂清联合阿托伐他汀可以显著降低ApoB的原因可能是使含ApoB的脂蛋白合成减少，清除增加，其降ApoB作用是其调脂谱的重要组成部分，亦是防治动脉粥样硬化作用的一个重要环节。中医理论认为，过食和少动是代谢综合征形成的两大主因，其病机为郁、热、虚、损四个方面。本研究根据中医理论，制备血脂清颗粒制剂，其中药组成主要有山楂、莱菔子、丹参、葛根、鸡内金、天竺黄、黄芪等。方中山楂、莱菔子、鸡内金消食化积，丹参活血化瘀，天竺黄清热化痰;葛根升阳解痉，现代研究还有抗血小板聚集，扩张外周血管，降低血压的作用;黄芪补中益气，还有降血糖的功效。

血脂清作为一种纯中药制剂，与西药他汀降脂药联合使用，不仅能使ApoB/ApoA1比值明显降低，预示其可降低心血管疾病的风险;且不良反应少，是一种科学合理的选择，在临床上具有一定的应用价值。

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