新型5′-脱氧核苷衍生物的合成

张逸伟, 刘子奇, 林东恩

(华南理工大学 化学与化工学院,广东 广州 510640)

核苷类似物在抗病毒和抗癌化疗药物中具有非常重要的地位[1～3],开展对各种含不同取代基的核苷类似物的合成研究并进一步研究其生物活性具有重要意义。5′-脱氧核苷衍生物由于糖环上5′-OH被取代而不能被磷酰化参入核酸,因而具有毒性小，选择性高等特点[4,5]。目前5′-脱氧核糖衍生物主要是用作抗癌化疗试剂，例如卡培他滨、5′-脱氧-5-氟尿苷等[6,7]。5′-脱氧核苷衍生物的合成方法归纳起来主要有核苷5′-位脱氧法和糖苷化法，但其合成过程普遍存在原料价格昂贵，步骤复杂等问题[8,9]，因此寻求新的合成路线具有重要意义。

本文报道在无水SnCl4催化下，1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖与6-氯嘌呤通过Silyl法制得6-氯-9-(2，3-二-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖)嘌呤(1,收率65.3%); 1经水解或与亲核试剂[RNa(2b,2c)或RH(2d,2e)]经“一锅”反应(即水解与取代)合成了五个未见文献报道的5′-脱氧核苷衍生物(3a～3e, Scheme 1)。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型数字显示显微熔点仪(温度未校正);Bruker AVANCE Digital 400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);Tensor 27型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)。

1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖、6-氯嘌呤和六甲基二硅氮烷，广东肇庆星湖生物科技有限公司；其余所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 合成

(1) 1的合成

在反应瓶中依次加入六甲基二硅氮烷10 mL和6-氯嘌呤3.40 g(22 mmol),搅拌下于120 ℃回流反应2 h；于80 ℃减压浓缩除去六甲基二硅氮烷；冷却至室温，用乙酸乙酯(50 mL)溶解后加入1,2,3-O-三乙酰基5脱氧核糖5.20 g(20 mmol),搅拌20 min，冰浴(0 ℃～5 ℃)冷却下滴加无水SnCl45.70 g(22 mmol),滴毕,于0 ℃～5 ℃反应2 h(TLC跟踪)。加冰水20 mL,搅拌10 min，分离出乙酸乙酯相，用无水硫酸镁干燥过夜，减压浓缩得黄色黏稠液体，用无水乙醇重结晶得黄色固体1 4.63 g,收率65.3%, m.p.83 ℃～85 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 1.60(d,J=6.1 Hz, 3H, 4′-CH3), 2.15(s, 3H, 3′-COCH3), 2.22(s, 6H, 2′-COCH3), 4.43(m, 1H, 4′-H), 5.48(m, 1H, 3′-H), 6.05(t,J=3.3 Hz, 1H, 2′-H), 6.20(d,J=3.2 Hz, 1H, 1′-H), 8.33(s, 1H, 8-H), 8.85(s, 1H, 2-H); ESI-MSm/z: 355.5{[M+H]+}。

(2) 6-氯-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖)嘌呤(3a)的合成

在单口瓶中依次加入1 1.77 g(5 mmol)的甲醇(50 mL)溶液和氨水2 mL，搅拌下于室温反应1 h。减压浓缩除去溶剂，残余物用乙醇重结晶得白色固体3a1.23 g，收率90.9%, m.p.146 ℃～148 ℃;1H NMRδ: 1.34(d,J=6.1 Hz, 3H, 4′-CH3), 3.58(m, 2H, 2′,3′-OH), 4.01～4.04(m, 2H, 3′,4′-H), 4.71(t,J=7.6 Hz, 1H, 2′-H), 5.99(d,J=4.8 Hz, 1′-H), 8.83(s, 1H, 8-H), 8.88(s, 1H, 2-H); ESI-MSm/z: 271.5{[M+H]+}。

(3) 6-甲氧基-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖)嘌呤(3b)的合成

在单口烧瓶中依次加入1 1.40 g(4 mmol),甲醇钠0.97 g(18 mmol)和甲醇50 mL，搅拌下回流反应30 min。冷却至室温，加NH4Cl 0.80 g，于50 ℃～60 ℃搅拌20 min。趁热过滤，滤饼用甲醇(10 mL)淋洗，合并滤液和洗涤液，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯50 mL，搅拌20 min。过滤，滤液用无水硫酸镁干燥过夜，减压浓缩，残余物用乙醇重结晶得白色固体3b0.92 g,收率86.5%, m.p.90 ℃～92 ℃;1H NMRδ: 1.30(d,J=6.0 Hz, 3H, 4′-CH3), 3.97(m, 2H, 2′,3′-OH), 4.07(s, 3H, OCH3), 4.66(s, 1H, 4′-H), 5.21(s, 1H, 3′-H), 5.48(s, 1H, 2′-H), 5.92(d,J=4.8 Hz, 1′-H), 8.53(m, 2H, 2,8-H); ESI-MSm/z: 267.0{[M+H]+}。

(4) 6-甲硫基-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖)嘌呤(3c)的合成

在单口瓶中依次加入1 1.77 g(5 mmol), 20%甲硫醇钠13 g(37mmol)和甲醇125 mL，搅拌下回流反应15 h。冷却至室温，用稀盐酸调至pH 7，过滤，滤饼用甲醇(10 mL)淋洗，合并滤液和洗涤液，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯50 mL，搅拌20 min，过滤，滤液用无水硫酸镁干燥过夜，减压浓缩,残余物用乙酸乙酯重结晶得棕黄色固体3c1.18 g,收率83.7%, m.p.95 ℃～98 ℃;1H NMRδ: 1.31(d,J=6.1 Hz, 3H, 4′-CH3), 4.01(m, 2H, 2′,3′-OH), 4.09(s, 3H, SCH3), 4.68(s, 1H, 4′-H), 5.18(s, 1H, 3′-H), 5.48(s, 1H, 2′-H), 5.96(s, 1H, 1′-H), 8.57(s, 1H, 2,8-H); ESI-MSm/z: 283.0{[M+H]+}。

(5) 6-苄氨基-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖)嘌呤(3d)的合成

在耐压瓶中依次加入1 1.77 g(5 mmol),苄胺5 mL和乙醇2 mL，密封,搅拌下于100 ℃反应4 h。静置过夜(析出沉淀)，过滤，滤饼真空干燥得白色固体3d1.57g,收率92.1%, m.p.200 ℃～202 ℃;1H NMRδ: 1.30(d,J=6.1 Hz, 3H, 4′-CH3), 3.97(m, 2H, 2′,3′-OH), 4.67(m, 3H, 4′-H, PhCH2), 5.20(d,J=4.8 Hz, 1H, 3′-H), 5.45(d,J=5.8 Hz, 1H, 2′-H), 5.85(d,J=5.0 Hz, 1′-H), 7.30(m, 5H, PhH), 8.20(s, 1H, NH), 8.32(s, 2H, 2,8-H); ESI-MSm/z: 342.0{[M+H]+}。

(6) 6-吗啉基-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖)嘌呤(3e)的合成

在单口瓶中依次加入1 1.77 g(5 mmol),吗啉10 mL和甲醇50 mL，搅拌下回流反应13 h。冷却后减压浓缩至开始变浊，置冰箱中析晶。过滤，滤饼真空干燥得白色固体3e1.49 g,收率92.8%, m.p.187 ℃～190 ℃;1H NMRδ: 1.30(d,J=6.1 Hz, 3H, 4′-CH3), 3.70(s, 4H, NCH2), 3.96(m, 2H, 2′,3′-OH), 4.19(s, 4H, OCH2), 4.62(d,J=4.2 Hz, 1H, 4′-H), 5.14(d,J=3.6 Hz, 1H, 3′-H), 5.43(d,J=5.3 Hz, 1H, 2′-H), 5.85(d,J=4.3 Hz, 1′-H), 8.26(s, 1H, 8-H), 8.35(s, 1H, 2-H); ESI-MSm/z: 322.0{[M+H]+}。

2 结果与讨论

Silyl-Hilbert-Johnson法(简称Silyl法)[10]是合成核苷最常用的方法。Silyl法是在Lewis酸的存在下用三甲基硅烷化的碱基与保护后的糖基反应得到核苷的一种方法，由于反应条件温和，且制备这种三甲基硅烷基嘧啶或嘌呤化合物很简单，三甲基硅烷基又很容易分解去除，所以相对于其他方法具有明显优势。

但Silyl法也存在一些问题，例如嘌呤类化合物具有多个反应活性点，产物易形成多个异构体，因此反应条件的控制及催化剂的选择尤为重要；同时所选用的碱基碱性不能太强，否则易与Lewis酸形成过多的配位从而导致反应难以进行。

采用本文方法直接以1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖与6-氯嘌呤为原料经Silyl反应合成6-氯-9-(2,3-二-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖)嘌呤，反应过程在冰浴下进行，催化剂选用无水SnCl4，使反应主要生成N9-取代产物，副反应少，后处理简单，产率较高。在3a～3e的合成过程中，可以实现完全转化，且无副产物，分离容易。

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