氨基噻唑类化合物的合成

殷慧清， 陈 晨， 陈 伟, 韩世清

(南京工业大学 生物与制药工程学院，江苏 南京 210009)

噻唑类化合物广泛存在于自然界，因具有不同的生物活性，如杀虫、杀菌、除草、植物生长调节、抗病毒等，在药物研究和开发中占有非常重要的地位[1～3]，引起人们广泛兴趣并进行了深入地研究。自1976年日本保土谷化学工业公司和三菱油化精细化学公司成功开发保松噻杀虫剂以来，国外的一些药物公司相继成功开发了数十种噻唑类杀虫剂，如脲类除草剂苯噻隆、苯噻草胺、噻唑磷、噻唑腈等[4，5]。

由于噻唑杂环具有对人体低毒，并具有优良的生物活性等特点，因此噻唑杂环类化合物已成为绿色农药研究的一个热点[6]。本文以三溴氧磷与2,4-噻唑烷二酮反应制得2,4-二溴噻唑(1)；以1为母环，设计并合成了一系列氨基噻唑类化合物(3a～3j， Scheme 1),其结构经1H NMR确证。

CompabcdeR-NO-NNHN-N-NN-NCompfghijRN-NN-NN-HOH-NMe2-NH2

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

SGW X-4型显微熔点仪(温度未经校正)；Bruker AM 300 Hz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 1的合成

在反应瓶中加入2,4-噻唑烷二酮15 g(128 mmol)和三溴氧磷80g(280 mmol)，加热至120 ℃使其熔融，搅拌反应3 h。降温至室温后置冰浴中，缓慢加入冰水,产生大量白烟，待白烟产生较少时停止加水。用40%NaOH溶液调至pH 7。用CH2Cl2(3×200 mL)萃取，合并有机相，旋干溶剂得黑色油状黏稠状液体，用石油醚反复冲洗，旋蒸溶剂，干燥得无色针状固体1 14 g，产率45.2%， m.p.80 ℃～84 ℃；1H NMRδ: 7.20(s, 1H)。

(2) 3的合成

在反应瓶中依次加入1 500 mg(2 mmol)，吗啉(2a)0.5 mL(5.7 mol)， DMF 2 mL， CuCl 50 mg和Et3N 1 mL，搅拌下于130 ℃回流反应2 h(TLC跟踪)。冷却至室温，加水稀释，用CH2Cl2(3×10 mL)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶6]纯化得黄色固体3a，收率72%。

用类似的方法合成黄色固体3b(收率75%)和3c(收率78)。

向反应瓶依次加入1 480 mg(1.9 mol)，咪唑(2d)300 mg(4.4 mol)，DMSO 5 mL， K2CO3140 mg， CuCl 50 mg及L-pro 50 mg，搅拌下于120 ℃反应6 h(TLC跟踪)。冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后用CH2Cl2重结晶得棕黄色固体3d，收率85%。

用类似的方法合成黄色固体3e(收率35%)，3f(收率35%)和3g(收率40%)。

向反应瓶中依次加入1 500 mg(2 mmol)，乙醇胺(2h)0.4 mL(6.7 mmol)及THF 5 mL，搅拌使其溶解。冰浴冷却下缓慢滴加Et3N 1 mL，滴毕，冰浴冷却下反应6 h；室温反应1 h(TLC跟踪)。加水稀释，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1 ∶1)纯化得淡黄色固体3h，收率45%。

用类似的方法合成淡黄色固体3i(收率83%)和3j(收率30%)。

3的1H NMR数据见表1。

表1 3的1H NMR数据Table 1 1H NMR data of 3

2 结果与讨论

到目前为止，以噻唑环为基本骨架，构建含C-N键的噻唑类小分子化合物的研究较少。本文以噻唑环为亲电试剂，在噻唑环上引入含氮化合物，合成了一系列以噻唑环为母环，具有C-N键的小分子化合物3a～3j。

在对胺化反应的研究发现，含氮化合物的种类的不同，反应条件有较大的差异。为构建C-N键，本文选用最近使用较多的铜催化偶联方法。以合成3d为模型，对胺化反应条件进行了优化。在以CuI为催化剂，K2CO3为碱，DMF为溶剂，L-脯氨酸为配体，于110 ℃反应12 h的条件下，3d收率较低(46%)；而以CuI为催化剂，K2CO3为碱，DMSO为溶剂及L-脯氨酸为配体，于120 ℃反应6 h的最佳反应条件下，3d的收率高达85%。

在对反应条件的优化中发现，CuCl催化剂以及有机碱三乙胺可大大提高反应产率，且能选择性的只胺化2-位上的溴而不影响4-位上的溴。该方法对噻唑类化合物选择性的胺化提供了较方便的方法。

而对脂肪胺类化合物的芳基化，反应条件可适当的温和。如针对含氮脂环类化合物，可不需加入配体就实现1的胺化；而对含氮脂肪族化合物则可通过取代反应来实现，无需使用高温催化的偶联反应。

3 结论

通过对2,4-二溴噻唑选择性的实现了2-位上的胺化，为噻唑类化合物的合成提供了新的手段和途径。该方法原料易得，且简便易行，后处理简单，能在较短时间内获得较高产率。与现有的噻唑类化合物的合成方法相比具有较大的优势。对不同的底物分别进行了讨论与研究，使针对2,4-二溴噻唑的胺化反应更具有针对性和适应性。

[1] Narayana B, Raj K K V, Ashalatha B V. Synthesis of some new 5-(2-substituted-1,3-thiazol-5-yl)-2-hydroxyl benzamides and their 2-alkoxy derivatives aspossible antifungal agents[J].Eur Med Chem,2004,39(10):867-872.

[2] Hosokamit, Kuretanim, Higashik,etal. Synthesis of 2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine derivatives and their antiulcer cativities[J].Chem Pham Bull,1992,40(10):2712-2719.

[3] Lig, Warner P M, Jebara Tnam D J. Synthesis of a directly connected thiazole-oxazole ring system present in microcin B17[J].J Org Chem,1996,61(2):778-780.

[4] Bensal H S, Kay L T, Sunley R T. Preparation of phenyltrlazolyldioxamine herbicides[P].GB 2 255 559,1992.

[5] 贺红武,洪霞,万树青,等.α-(2-苯并噻唑氧基)烃基磷酸酯的合成性质和生物活性[J].有机化学,1993,13(3):269-272.

[6] 张一宾. 加速高毒杀虫剂取代品种的研究开发[J].农药,2002,41(3):1-4.