替罗非班对急性冠脉综合征择期PCI术临床预后的影响

魏艳胜 王中明 张素清

急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome，ACS)包括不稳定型心绞痛、急性非ST段抬高心肌梗死及急性ST段抬高心肌梗死，最常见的原因是动脉粥样硬化，不稳定的粥样斑块破裂、出血、表面上有血小板聚集致冠脉内血栓形成及或刺激冠状动脉痉挛，而使冠脉管腔闭塞或狭窄加重导致缺血加重，从而导致心肌氧供失衡［1，2］。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前ACS患者血运重建最常用的方式。PCI不仅是用器械解除冠状动脉的狭窄，还牵涉到抗血小板、抗凝、调脂、抑制炎症反应、预防及解除冠脉痉挛、防治再狭窄等多个方面，其中抗血小板药物应用防治再狭窄尤为重要。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班(Tirofiban，商品名欣维宁)是一种酪氨酸衍生物，能特异性识别GPⅡb/Ⅲa受体的精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸(RGD)序列，剂量依赖地抑制血小板聚集，有助于减少血栓的发生［3］，改善心肌缺血的症状。本研究通过观察ACS患者择期PCI术后使用替罗非班对围术期不同时间点血小板聚集率、心脏标记物的变化规律以及对PCI术后半年临床疗效及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年1月至2011年12月我院心血管内科住院患者，按ACS诊断标准:典型的临床表现、心电图、心肌酶学等检查结果严格筛选确诊ACS病例共116例，随机分为替罗非班组(58例)及对照组(58例)。替罗非班组急性心肌梗死(AMI)19例，不稳定型心绞痛(UAP)39例，男44例，女15例，年龄36～73(58.4±9.6)岁;对照组 AMI20例，UAP38例;男42例，女17例，年龄38～71(59.2±10.2)岁。所有患者经桡动脉或股动脉途径行择期PCI。排除标准:①具有使用阿司匹林、氯吡格雷或者肝素相对或者绝对禁忌证或者对替罗非班成分过敏。②伴随非心源性的致命性疾病。③严重血流动力学损害、心源性休克或者血压控制不良(收缩压＞180 mm Hg)。④严重肾功能不全(肾小球滤过率≤30 ml/min-1/1.73 m-2)。⑤活动性出血、3个月内有大手术史或者外伤史和(或)6个月内发生脑血管意外。⑥贫血(血红蛋白＜90 g/L)或者血小板减少(血小板＜90×109/L)史。⑦其他不宜入选该研究的情况。两组间性别、年龄、病程、心功能分级等经统计学处理差异均统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 所有患者入院后即给予阿司匹林肠溶片300 mg嚼服，后每日100 mg口服;氯吡格雷300 mg口服，后每日75 mg口服;阿托伐他汀钙每晚20 mg口服及低分子肝素6000IU每隔12 h皮下注射1次。替罗非班组患者PCI术后立即应用替罗非班，起始推注剂量为10 μg/kg，在3 min内推注完毕，而后以0.15 μg/(kg·min)的速率静脉泵入，维持量时间36 h。在泵入药物期间，维持患者激活凝血时间(ACT)的值在180 s。在使用期间，经股动脉途径PCI术后4～6 h后方可拔除动脉鞘管。

1.3 观察指标

1.3.1 血小板聚集率测定及相关检查 采用比浊法测定血小板聚集率［诱导剂为10 mol/L二磷酸腺苷(ADP)］;所有患者均于PCI术前及术后24 h抽外周静脉血，检查血常规、肌钙蛋白T(cTnT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)。

1.3.2 住院期间主要不良心脏事件(心源性死亡、再发心绞痛、再次血管重建、心肌梗死)及并发症(主要是出血)的发生情况。按照心肌梗死溶栓实验(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)标准对出血事件进行分级:大出血定义为颅内出血、血色素下降5 g/dL以上或者血细胞比容下降15%以上;少量出血定义为血色素下降5 g/dL以下或者血细胞比容下降15%以下;血小板减少定义为血小板计数≤60×109/L。

1.3.3 随访半年再入院率、主要不良心脏事件的发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件包进行统计分析，计数资料以率表示，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，率的比较用χ2检验。

2 结果

2.1 替罗非班对ACS患者血小板聚集率的影响术前，两组患者血小板聚集率差异无统计学意义(P＞0.05)。术后6、24、48 h，替罗非班组血小板聚集率显著低于术前及对照组(P＜0.01);对照组6 h血小板聚集率较术前显著升高(P＜0.01);术后7 d，两组之间及与术前比较，血小板聚集率均差异无统计学意义 (P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者血小板聚集率比较

2.2 两组患者介入治疗前后cTnT、CK-MB比较两组患者术前cTnT和CK-MB均无增高，术后替罗非班组cTnT(20%vs 62%，P＜0.05)和CK-MB(17%vs 56%，P＜0.05)增高均低于对照组。血常规示替罗非班组治疗36 h后血小板数量无明显降低［(233± 57)109/L对(224± 48)109/L，P＞0.05］。

2.3 两组患者介入治疗后住院期间主要不良心脏事件及并发症发生情况比较替罗非班组主要不良心脏事件发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，替罗非班组出血事件增多差异有统计学意义(P＜0.05)，为小出血事件，未见大出血，见表2;随访半年再入院率、主要不良心脏事件发生率比较替罗非班组发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)见表3。

表2 两组患者术后住院期间主要不良心脏事件及并发症发生率比较

3 讨论

ACS最常见的原因是动脉粥样硬化，不稳定的粥样斑块破裂、出血、表面上有血小板聚集致冠脉内血栓形成及或刺激冠状动脉痉挛，而使冠脉管腔闭塞或狭窄加重导致缺血加重，从而导致心肌氧供失衡［1，2］。血小板激活和炎症反应是其发病的主要机制［2-4］。目前，介入已经成为ACS的重要治疗手段，但是PCI过程中球囊扩张和支架植入都将不可避免的激发更为强烈的血小板活化和炎症反应，进一步促进血栓的形成。如何有效地抗血小板和抑制炎症反应已经成为PCI围术期治疗的重点。

表3 两组患者随访半年再入院率、主要心血管事件发生率比较

替罗非班属于非肽类Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，它通过阻断GPⅡb/Ⅲa受体与vWF因子或纤维蛋白原α链上的RGD序列的结合，竞争性抑制急性血栓的形成，阻断血小板聚集的最终共同通路，有着强大的抗血小板作用。本研究通过测定ACS患者择期PCI术后不同时间点经ADP诱导的血小板聚集率发现，对照组患者PCI术后6 h，血小板被进一步激活。这一现象可能与PCI过程中球囊扩张及支架植入造成冠状动脉血管内膜损伤、粥样硬化斑块破裂激活炎症反应和造成血小板进一步激活有关［5］。PCI术后6 h，血小板处于高度活化状态，是最易于发生血小板聚集和血栓形成的时间段。而在同一时间点，替罗非班组患者血小板活化受到有效的抑制。这在一定程度上说明，术后一定时期内，在双重抗血小板治疗的基础上，应用替罗非班加强抗血小板治疗是必要的。

替罗非班可以通过降低围术期心肌微梗死的发生改善临床预后。心肌微梗死的特征就是在术后实验室检查中心脏标记物肌钙蛋白和CK-MB升高，而且术后肌钙蛋白、CK-MB水平与坏死心肌细胞的数量和梗死面积相关［6，7］。如果PCI术后心脏标记物(肌钙蛋白、CK-MB)水平较术前升高3倍，即可视为PCI相关的心肌梗死［8］。本研究发现，在ACS患者择期PCI治疗中，对照组术后24 h cTnT和CK-MB升高的患者分别高达62%和56%，而使用替罗非班可以明显减少术后心脏标记物的升高，即明显减少围术期心肌微梗死的发生，这也是替罗非班改善临床预后的机制之一。替罗非班组住院期间主要不良心脏事件发生率明显低于对照组可以证明这一点。

本研究PCI术后随访6个月替罗非班组主要不良心脏事件的发生率及再入院率低于对照组，有统计学意义。其原因可能是由于替罗非班通过抑制血小板聚集，减少血栓形成的风险，降低了支架内血栓和再狭窄的发生。GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的主要并发症为出血及血小板减少。在我们对58例ACS患者PCI术后的观察中，发现在应用肝素抗凝及波立维、阿司匹林双重抗血小板治疗基础上，用替罗非班仅使出血事件的发生增加，但未见显著增大出血的发生，对血小板数量无明显影响。

本研究的临床有效性得到了初步验证，但远期疗效仍需更大规模的临床研究来证实。

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