饮食对地高辛药动学的影响研究

宋晓勇 张世清 马传根 张晓坚 张永州 吴先闯 朱剑峰

饮食对地高辛药动学的影响研究

宋晓勇 张世清 马传根 张晓坚 张永州 吴先闯 朱剑峰

目的 研究饮食对健康受试者单剂量口服地高辛(DIG)片血药浓度的影响。方法 20名男性健康志愿者随机分为2组，每组10人，试验开始前一晚禁食10 h，晨起后口服地高辛片0.25 mg，另一组在进食后5 min口服地高辛片0.25 mg。经1周清洗期后，两组交叉试验。采用化学发光法测定人血浆中地高辛的浓度，采用3p97软件计算药动学参数并比较进食或空腹对药动学的影响。结果 空腹和进食后服用地高辛片，血浆地高辛药物tmax分别为(6.33±0.60)h、(7.13±1.32)h，Cmax分别为(1.82±0.045)ng/ml、(1.81 ±0.039)ng/ml，AUC0-12 分别为(19.47 ±7.34)ng/(h·ml)、(20.65 ±7.95)ng/(h·ml)，t1/2z分别为(6.45±0.76)h、(7.01±0.87)h，MRT0-12 分别为(8.43±2.34)h、(9.13±3.27)h。上述药动学参数经t检验无统计学意义(P＞0.05)。结论 空腹喝进食后服用地高辛片，其各药动学参数无显著性差异，可认为进食对本药在男性健康人体内的代谢无影响。

进食;地高辛;免疫化学发光法;药动学

地高辛(digoxin，DIG)是临床上常用的强心苷类药物，主要用于慢性充血性心力衰竭及心房纤颤、心房扑动等的治疗。DIG治疗范围小，安全范围狭窄，治疗量已接近60%的中毒剂量，药动学、药效学个体差异大，且血药浓度与药物的疗效和毒性密切相关。许多药物与DIG同时服用会产生有临床意义的药动学、药效学相互作用，引起DIG中毒或治疗失败［1-4］。目前尚无关于饮食引起DIG药动学改变的体内外研究报道。本实验选择健康志愿者20名，考察饮食对DIG口服给药在人体内药动学的影响。探讨饮食对DIG的血药浓度的作用及潜在的临床意义。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 仪器 Access 2免疫化学发光分析系统(美国Beckman Coulter公司);LD5-2A型高速离心机(北京医用离心机厂)。

1.1.2 试药 地高辛片(上海信谊药厂有限公司，批号：111103);地高辛测定试剂盒(免疫化学发光法)(批号：023760)，购自Beckman Coulter公司(贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司销售)。去离子水由本医院血液透析科制备。

1.2 方法

1.2.1 样本测定 抽取2～3 ml全血样品于抗凝管内，涡旋混匀，静置3～5 min，3000 r/min离心10 min，将上清液倒入样品杯中，按照 Beckman Coulter公司 Access 2免疫测定系统的标准操作规范及试剂使用说明，用 Access 2 Digoxin相应试剂盒处理样本并进行检测，地高辛浓度范围为：0.20～6.0 ng/ml，定标范围为：0 ～ 6.26 ng/ml。

1.2.2 受试者选择 20名男性健康受试者，年龄(32.7±2.26)岁，身高(170.21±6.62)cm，体重(63.2±7.4)kg，试验前进行病史询问和体格检查，心电图、胸透、肝肾功能、血常规、尿常规检查等均正常。受试者试验前2周及试验期间未服用其他任何药物，无烟酒嗜好。受试者知情所进行试验的目的、方法和意义，对可能发生的药品不良反应表示理解并书面签署知情同意书。试验方案经河南大学淮河医院医学伦理委员会批准通过。

1.2.3 给药方案 受试者随机分为2组，一组受试者在试验前禁食约10 h，于次日早晨空腹口服地高辛片0.25 mg，用200 ml温水送服，给药后4 h进统一饮食，并严格控制进餐量。另一组受试者在试验前禁食约10 h，于次日早晨进统一饮食(标准早餐：包括2片面包、1杯牛奶、1个鸡蛋、2片火腿肠、1份蔬菜，25～30 min内吃完)后5 min立即口服地高辛片0.25 mg，用200 ml温水送服，给药后4 h进统一饮食。1周清洗期后2组交叉。分别于给药前(0 h)及给药后0.5、0.75、1.0、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、24、36 h 于上臂肘静脉各取血1次，每次2 ml，肝素抗凝管。静置10 min后3000 r/min，离心5 min，上Access 2进行免疫化学发光法测定。

1.2.4 标准曲线 分别吸取标准曲线项下的各浓度标准样品一份，按样本测定项下方法制作标准曲线。标准曲线合格的判断标准均为方差根(RMSE)＜1.0，且各浓度点的极差(PERR)均在-2.0～ +2.0以内，同时符合这两个条件的标准曲线视为可用做血样的测定。在开启新试剂盒时，先进行低(L)、中(M)、高(H)质控的测定，当低、中、高质控实测值均在要求范围内，则可直接用于样本测定，否则再重新制作标准曲线，然后再测定低、中、高质控样本。

1.2.5 精密度及准确度 分别取低、中、高浓度的DIG质控品，按样本测定项下的方法，同时处理低、中、高(0.5、1.0、2.0 ng/ml)质控样本各5份，分5次测定，每次测定低、中、高质控样本各一份。记录数值并进行数据处理，求出平均值，CV%;按样本测定项下的方法，每天取低、中、高(0.5、1.0、2.0 ng/ml)质控样本各一份，测定其浓度，分别于5 d测定。记录数值并进行数据处理，求出平均值、标准差和CV%，分析地高辛血药浓度测定的日内、日间变动性和回收率。日内、日间变异 CV均在±10% 以内;回收率也在90% ～110%之间，见表1。

表1 化学发光法法测得的DIG精密度和准确度结果s，n=5)

表1 化学发光法法测得的DIG精密度和准确度结果s，n=5)

项目 浓度(ng/ml)/%DIG 0.50 0.49±0.016 3.23 0.50±0.016 3.16 99.3日内 日间测得量(ng/ml) CV/% 测得量(ng/ml)CV/% 回收率±4.44 1.0 1.04±0.029 2.76 0.99±0.034 3.46 102.2±3.34 2.0 2.03±0.021 1.02 2.01±0.044 2.21 105.0±4.05

图1 20名健康受试者单剂量口服地高辛片0.25 mg后地高辛的药-时曲线

2 结果

2.1 进食对地高辛药动学的影响

2.1.1 药时曲线 采用上述免疫化学发光法测定给药后各时间点血浆中地高辛的浓度，由20名受试者不同时间的血药浓度数据，求出其平均值及标准差，药-时曲线见图1。

2.1.2 药动学参数 采用3p97计算机软件(中国数学药理学会)，计算各个体的药动学参数，地高辛的血药浓度达峰时间(tmax)及达峰浓度(cmax)为实测值，20名受试者空腹和进食后口服地高辛片0.25 mg后的药动学参数见表2。由表2可知，进食对tmax延长趋势、对cmax有降低趋势，但配对t检验结果显示主要药动学参数 tmax、cmax、AUC、t1/2z、V/F、CL/F、MRT0～12在空腹和进食后2组间的差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表2 20名健康受试者口服地高辛片0.25 mg后地高辛的药动学参数

3 讨论

影响药物疗效的因素众多，其中食物是影响药物疗效众多因素中不可忽视的影响因素［5］。当食物与药物同时服用时，胃肠道中的食物可以通过改变药物的吸收速度和程度、代谢和排泄等改变口服药物的生物利用度，从而影响药物的疗效和毒性。常规膳食不影响地高辛的生物利用度［6］，摄入大量膳食纤维时生物利用度明显降低［7］。本研究表明，常规进食对地高辛的吸收总量无影响，对地高辛的速度略有影响，与文献［6］报道一致。食物延缓地高辛的吸收，使达峰时间延长、峰浓度稍有下降，但未达到统计学差异。这可能与样本量较少、个体变异较大有关，需要对个体基因分型、酶代谢等作进一步探讨。

近年大量的临床药理研究均显示食物对口服药物的吸收有着广泛的影响。目前，国内、外的新药研究中，逐渐强调食物是否影响口服药物的生物利用度，重视并了解食物对药物口服吸收的影响，对于提高地高辛的疗效，减少不良反应的发生，提高临床合理用药水平具有重要的意义。

［1］吴文珊，杨洪鸣，唐金宝.地高辛血药浓度测定方法的应用与分析.中国实用医药，2008，3(1)：149-151.

［2］林红.儿童地高辛血药浓度监测及影响因素分析.儿科药学杂志，2010，16(3)：31-32.

［3］蔡泳.196例地高辛血药浓度监测及影响因素分析.海峡药学，2011，23(5)：250-253.

［4］陈荣，夏宗玲.老年心衰患者口服地高辛群体药动学模型的建立.中国医院药学杂志，2011，31(12)：975-978.

［5］秦静海，姬涛，管鸽，等.饮食因素对药物疗效的影响.临床合理用药，2010，3(19)：103-104.

［6］易丹，吴翠芳，刘世坤.食物对心血管系统药物作用的影响.中国新药与临床杂志，2006，25(6)：462-464.

［7］施志云.食物与药物作用的影响.中国误诊学杂志，2009，9(6)：1506.

Effect of diet on the pharmacokinetics of digoxin

SONG Xiao-yong，ZHANG Shi-qing，MA Chuan-gen，et

al.Huai He Hospital of Henan University，Kaifeng 475000，China

Objective To assess the influence of food on the pharmacokinetics(PK)of digoxin after a single oral dose.Methods 20 healthy volunteers were randomly divided into 2 groups with each group of 10 persons.One group

0.25 mg Digoxin tablet at once after fasting 10 hours(treatment A).Another group received 0.25 mg Digoxin tablet 5 min after completion of a standard breakfast(treatment B)，with the dosing sequence randomized(A/B or B/A).The washout period between the two doses was 1 week.The plasma concentrations of Digoxin were determined by ACCESS 2 immunochemiluminometry.3p97 software was adopted to calculate pharmacokinetic parameters and the effect of diet and fasting on pharmacokinetics of digoxin were compared.Results Under the condition of fasting vs.diet，the main pharmacokinetic parameters of Digoxin were as follows：tmax(6.33 ±0.60)h vs.(7.13 ±1.32)h，cmax(1.82 ±0.045)ng/ml vs.(1.81 ±0.039)ng/ml，AUC0～12(19.47 ±7.34)ng/(h·ml)vs.(20.65 ±7.95)ng/(h·ml)，t1/2z(6.45 ±0.76)h vs.(7.01±0.87)h，MRT 0～12(8.43±2.34)h vs.(9.13 ±3.27)h.There were no significant differences between two groups for all above pharmacokinetic parameters in t-test(P ＞0.05).Conclusion The pharmacokinetic parameters of Digoxin has no significant difference under the condition of fasting and dining.Dining has no statistically significant effect on the metabolism of Digoxin.

Diet;Digoxin;Immunochemiluminometry;Pharmacokinetics

开封市科技发展计划项目(项目编号：120353)

475000河南大学淮河医院(宋晓勇 张世清 马传根 张永州 吴先闯 朱剑峰);郑州大学第一附属医院(张晓坚)

马传根 E-mail：wuxc128@163.com