老年高血压合并射血分数正常的心力衰竭患者血清PⅠCP、PⅢNP水平的变化

杜丽波 方向明 何兆初 (广州医学院第一附属医院心内科，广东 广州 510120)

近年研究发现在具有心力衰竭症状的患者中大概半数具有正常的射血分数，2003年Kawaguchi等〔1〕发现高血压合并射血分数正常的心力衰竭(HFNEF)患者心室僵硬度及动脉僵硬度明显增加，而胶原沉积导致的心肌纤维化是心室僵硬度增加的主要机制，故测定心肌纤维化的血清标志物Ⅰ型前胶原羧基末端肽(PICP)可以了解老年高血压患者心肌纤维化程度及左室舒张功能(LVDF)。本文分析了年龄≥65岁的高血压合并HFNEF的患者其血清PICP、Ⅲ型前胶原氨基末端肽(PⅢNP)、与LVDF的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2009年5月至2010年5月我院心血管内科住院病房确诊的年龄≥65岁的高血压合并HFNEF患者40例，男性16例，女性24例，对照组选40例年龄≥65岁的高血压未合并HFNEF患者，HFNEF的诊断主要是根据以下标准包括急性心衰住院的病史(均有X光检查证实的肺淤血或肺水肿以及静脉应用利尿剂)，排除其他原因导致的渐进性呼吸困难、少尿、阵发性夜间呼吸困难、端坐呼吸、双侧下肢水肿或劳力性疲劳(上述症状至少2种)，多普勒彩色超声检查发现舒张功能异常但左心室射血分数(LVEF)＞45%。排除室壁运动异常、冠心病、浸润性心肌病、心包疾病或呼吸系统疾病、贫血、肾功能不全(血肌酐＞130 mmol/L)、代谢性骨病、恶性肿瘤，和其他已知可能影响胶原代谢的疾病，包括慢性肝病、结缔组织疾病或6个月内的外伤或手术史〔2〕。两组患者在血压、血糖、体重质数、胆固醇等临床特征大致相似。

1.2 方法 所有患者均行超声心动图检查，测定LVEF、二尖瓣、肺静脉瓣血流频谱和二尖瓣环组织运动速度的联合定量分析。血清PⅠCP、PⅢNP测定采用酶联免疫吸附法(美国R＆D Systems Inc公司试剂盒)。N端B型利钠肽原 (NT-proBNP)测定采用Roche公司的Elecsys2010电化学全自动免疫分析仪和相应试剂盒。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0软件进行统计分析，计量数据以s表示，两组间的比较采用t检验。

2 结果

与高血压未合并HFNEF组相比，高血压合并HFNEF组血清PⅠP、PⅢNP及NT-proBNP水平明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 各组血清PⅠCP、PⅢNP和NT-proBNP的水平(s，n=40)

表1 各组血清PⅠCP、PⅢNP和NT-proBNP的水平(s，n=40)

1)与高血压未合并HFNEF组比较：P＜0.05

高血压合并HFNEF 134.58±33.151)6.26±2.371)3 634.5±1 226.41)高血压未合并HFNEF 76.87±21.38 3.47±0.65 450.7±336.2

3 讨论

心力衰竭是由于心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和射血能力受损而引起的一组临床综合征。心力衰竭的主要临床表现是引起运动耐量受限的呼吸困难与疲乏，以及液体潴留导致的肺淤血与肢体水肿。近年来的研究证实约50%～55%的心力衰竭患者的左室收缩功能是正常的〔3〕，2007年欧洲心脏病协会将之称为HFNEF，其病理机制仍未完全明确。流行病学发现，在我国射血分数正常的心力衰竭(HFNEF)占我国全部心衰住院病例的34.1%，这些患者的死亡率可能与射血分数降低的心衰(HFREF)患者相似。不同于近20年来HFREF的生存率已得到明显改善，几乎没有临床试验指导HFNEF的治疗。虽然在LVEF代偿的心衰患者中进行了洋地黄、ACEI、ARB、β－受体阻滞剂和钙拮抗剂的对照研究，但这些研究大部分规模较小或结果不一致。需治疗导致心衰的疾病，例如冠状动脉疾病、高血压、或主动脉狭窄，通过减少休息或劳力时的心脏充盈压而减轻症状及针对抗凝和抗心律失常药物应用的建议适于所有心衰患者，无论LVEF如何〔4〕。尽管在大多数 HFNEF患者具有舒张功能参数的异常，但单纯的舒张功能异常并不是导致HFNEF的唯一因素，而正常的LVEF并不意味着收缩功能异常。诊断HF-PEF的局限性是舒张功能障碍的识别目前还主要依靠多普勒超声心动图检查。然而，多普勒诊断的准确性受多种生理因素(心率、年龄、载荷条件)、房颤及技术的因素(操作者技能及超声窗口)影响。舒张期充盈压升高作为导致HF-PEF的主要机制，能够导致BNP的释放增加。BNP及其生物活性片段N末端NTPROBNP的水平能够检测出HF-PEF的存在，且其水平与舒张性心衰程度的加重正相关。尽管如此，它们对许多生物因素都很敏感，如年龄、性别、体重和肾功能〔5〕。BNP水平的升高只是在诊断不明时给可疑心力衰竭的诊断或考虑心力衰竭的诊断提供砝码，但并不能单单应用BNP来确定或排除心力衰竭的诊断〔6〕。这些都迫使我们寻求其他的诊断工具以协助确定舒张性心衰的存在，以便确诊HF-PEF。愈来愈多的资料显示HFNEF与心肌间质性纤维化的联系。

HFNEF患者收缩末期心室僵硬度及动脉僵硬度明显增加。而心肌间质纤维化与一般心血管疾病，特别是心力衰竭的发生发展密切相关。压力负荷、心肌缺血以及神经激活(包括肾素血管紧张素醛固酮轴和交感神经系统)导致的胶原蛋白的生成增加和胶原蛋白沉积，引起心肌纤维化和随后发生的心脏重塑可导致心力衰竭。Ⅰ和Ⅲ型胶原纤维是正常和病变的心脏的最主要的心肌胶原。血清I型III胶原和高血压性心脏病、心力衰竭的进展相关，与高血压和左心室肥大关系不大〔7〕。纤维化生物标志物包括PICP(标志Ⅰ型胶原蛋白的合成)、CITP(标志I型胶原蛋白的降解)，PⅢNP(标志Ⅲ型胶原的合成和降解)〔8〕。血管健康研究是1989年开始的一项纵向队列研究，纳入社区4 221名年龄≥65岁、且以前没有心衰的老年人，旨在识别出心脏病和脑卒中的危险因子。本研究发现是在社区老年人的纤维化血清标记物PⅠCP、PⅢNP、CITP在流行病学上与HFREF及HFNEF均有相关性，而PⅠCP是其中较为理想的反映胶原纤维形成的标志，且这些相关性在经过人口统计学和临床特点以及骨矿物质密度与NT-proBNP后仍然具有显著性〔9〕。

本研究证实，高血压合并HFNEF患者体内胶原合成增加，血清PⅠP、PⅢNP浓度与老年高血压患者心肌纤维化程度及LVDF相关。

本研究还存在一定的局限性。首先，这是一个小样本的对照研究，只选择了老年高血压这一人群，其次，虽然我们经过多普勒超声心动图测定LVEF、二尖瓣、肺静脉瓣血流频谱和二尖瓣环组织运动速度的联合定量分析诊断HFEF，但未行心脏的侵入性检查，且采用过于严格的诊断标准可能排除无严重症状的HF-PEF患者。

1 Kawaguchi M，Hay I，Feticis B，et al.Combined ventricular systolic and arterial stiffering in patients with heart failure and preserved ejection fraction：implications for systolic and diastolic reserve limitations〔J〕.Circulation，2003;107(5)：714-20.

2 Rich MW，Beckham V，Wittenberg C，et al.A multidisciplinary intervention to prevent the readmission of elderly patients with congestive heart failure〔J〕.N Engl Med，1995;333：1190-5.

3 Kitzman DW，Gardin JM，Gottdiener JS，et al.Importance of heart failure with preserved systolic function in patients＞or=65 Years of Age.CHS Research Group.Cardiovascular Health Study〔J〕.Am J Cardiol，2001;87(4)：413-9.

4 Zile MR，Brutsaert DL.New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure：part I：diagnosis，prognosis，and measurements of diastolic function〔J〕.Circulation，2002;105：1387-93.

5 Weinfeld MS，Chertow GM，Stevenson LW.Aggravated renal dysfunction during intensive therapy for advanced chronic heart failure〔J〕.Am Heart J，1999;138(2)：285-90.

6 Mehra MR，Uber PA，Park MH，et al.Obesity and suppressed B type natriuretic peptide levels in heart failure〔J〕.Am Coll Cardiol，2004;43：1590-5.

7 Martos R，Baugh J，Ledwidge M，et al.Diastolic heart failure：evidence of increased myocardial collagen turnover linked to diastolic dysfunction〔J〕.Circulation，2007;15：888-95.

8 Alla F，Kearney-Schwartz A，Radauceanu A，et al.Early changes in serum markers of cardiac extra-cellular matrix turnover in patients with uncomplicated hypertension and type Ⅱ diabetes〔J〕.Eur J Heart Fail，2006;8：147-53.

9 Eddy Barasch，John SG，Gerard Aurigemma，et al.The association between elevated fibrosis markers and heart failure in the elderly：the Cardiovascular Health Study〔J〕.Circ Heart Fail，2009;2(4)：303-10.