盐酸青藤碱缓释片的制备及其释放度测定

洪 怡 刘亚杰 胡建峰

1.湖北中医药大学药学院药剂教研室，湖北武汉 430065；2.湖北中医药大学药学院，湖北武汉 430065

盐酸青藤碱缓释片的制备及其释放度测定

洪 怡1刘亚杰2胡建峰2

1.湖北中医药大学药学院药剂教研室，湖北武汉 430065；2.湖北中医药大学药学院，湖北武汉 430065

目的 制备盐酸青藤碱缓释片。 方法 采用正交设计法，考察乙基纤维素、微晶纤维素、乳糖对缓释片溶出度的影响，进行处方筛选，对最佳处方进行溶出度测定及释放行为的拟合。 结果 缓释片的释放行为符合一级释放方程，12 h释放度大于75%。 结论 该缓释片处方合理，工艺简单，缓释效果好。

盐酸青藤碱；缓释片；制备；正交设计；释放度

青藤碱是从中药青风藤（Sinomenium acutum）的根和茎中提取的生物碱[1]。青风藤是我国的一种传统中药材，《本草纲目》上记载：“青风藤主治风疾，治风湿流注，历节鹤膝，麻痹……”。《日本药局方》第十五版也收载了清风藤用于治疗肌肉痛、神经痛、关节痛等病症[2]。临床上，主要用盐酸青藤碱治疗风湿性关节炎[3]，目前已有片剂、注射剂和凝胶剂等剂型应用于临床[4]。将盐酸青藤碱制成缓释片可以增强疗效，减少患者服药次数，提高患者的依从性[5]。目前上市产品以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为缓释片骨架，存在素片片面欠光洁、4 h的释放度超出上限的问题[6]，本研究采用乙基纤维素（EC）为缓释骨架，对处方进行优选，能较好地解决该缓释片存在的释放度问题。

1 仪器与试药

1.1 仪器

智能药物溶出仪（RCZ8A，天津大学精密仪器厂）；紫外分光光度计（UV-1700，岛津公司）；29 冲压片机（ZP100，上海天祥健台制药有限公司）。

1.2 试药

盐酸青藤碱（湖南正清制药集团股份有限公司）；微晶纤维素（MCC，上海普誉科贸有限公司）；乙基纤维素（EC，安徽山河药用辅料有限公司）；乳糖（天津市化学试剂三厂）；硬脂酸镁（淄博市鲁川化工有限公司）；其他试剂为分析纯。

2 方法与结果

2.1 处方筛选及制备工艺

根据相关资料及文献[6]，确定盐酸青藤碱缓释片以水不溶型材料为骨架，影响释放度三个因素主要为MCC、EC、乳糖，根据预实验的结果，选择L9（34）正交表进行试验。

分别按正交试验表称量MCC、EC、乳糖和盐酸青藤碱，用无水乙醇做黏合剂，过12目筛制粒，加入适量的硬脂酸镁和滑石粉混匀，压片，每片含盐酸青藤碱的含量为60mg。

表1 正交试验水平表

2.2 体外释放度测定

2.2.1 线性关系考察

精密称取干燥至恒重的盐酸青藤碱10 mg至50 mL容量瓶中，用去离子水溶解定容，精密量取 1.0，1.5，2.0，2.5， 3.0，3.5mL于10mL容量瓶，去离子水定容，摇匀。在264 nm处测定吸光度，用A值与浓度C回归得标准曲线方程为C=81.597A+9.990×10-3，r=0.999 7。

2.2.2 释放度的测定

按《中国药典》2010年版附录XD浆法，以500 mL去离子水为溶剂，温度（37±0.5）℃，转速为 50 r/min。取盐酸青藤碱片，分别放入溶出杯中，依法操作，在2，4，12 h取样5mL，过滤，在264 nm测吸光度并换算成累计释放度，同时补加同温等量的去离子水。结果见表2、3。

表2 正交试验与结果

表3 正交试验结果方差分析

注：F（2，2）0.1=9.0；F（2，2）0.05=19.0；F（2，2）0.01=99.0

其中 Q2，Q4，Q12分别为 2，4，12 h 的累积释放度。 K 值越大表明盐酸青藤碱缓释片的释放度越接近缓释片的体外释放度要求[6]。

由正交试验结果可知，三因素的影响程度依次为A＞B＞C，优化处方为 A1B3C1。

2.3 优化处方的验证

2.3.1 盐酸青藤碱缓释片的制备

盐酸青藤碱 60 g，EC 45 g，MCC 9 g，乳糖 5 g，硬脂酸镁5 g，滑石粉5 g，无水乙醇适量，共制成1 000片。将处方量的盐酸青藤碱和辅料用无水乙醇润湿，过12目筛制粒，挥干乙醇，整粒，加硬脂酸镁和滑石粉，混匀，压片，即得。

2.3.2 质量检查

2.3.2.1 外观性状 按上述处方和工艺制备的盐酸青藤碱缓释片色泽均匀，光滑，无杂斑，无异物。

2.3.2.2 片重差异 取供试品20片，精密称定总重量，求平均片重，每片重量与平均片重相比，均未超过重量差异±5%。

2.3.2.3 含量测定 取供试品10片，研碎后精密称定0.129 3 g

评分标准计算公式为：于100mL量瓶中，用去离子水溶液定容，过滤，取滤液10mL至25mL量瓶中，用去离子水定容，在264 nm取测定吸收度，计算得含量为标示量的99.99%。

2.3.2.4 释放度的测定 为了验证缓释片释放度的重现性，分别测定三批样品，结果见表4。将三批产品的平均释放度与时间分别代入零级、一级和Higuchi方程拟合。缓释片的释放行为见表5。

表4 缓释片的释放度（%）

表5 缓释片释放行为

3 讨论

有文献报道，正清风痛宁缓释片在2，4，12 h的盐酸青藤碱释放度分别为30%～35%，45%～75%以及大于75%，故本研究中评分标准K值以2、4 h释放量分别小于30%～35%和45%～75%，12 h释放量大于75%为标准，综合评分越高，表明片剂体外释放行为与正清风痛宁缓释片的体外释放度越接近。

本研究采用无水乙醇为润湿剂制备软材，常温下无水乙醇挥发，制备干燥颗粒，可以避免干燥过程中温度升高可能造成的盐酸青藤碱的不稳定等问题[7]。

盐酸青藤碱是一种水溶性好的药物，目前已上市的正清风痛宁缓释片以亲水性材料HPMC作为缓释片的骨架材料，但存在4 h的释放度超出上限的问题。本研究中采用疏水性的EC作为缓释片骨架，对亲水性药物，具有较好的缓释作用。通过缓释片体外释放行为的模拟，结果表明，本研究所制备的盐酸青藤碱缓释片，具有一级释放行为，缓释效果良好。

[1]Ban XH，Huang ZY，Li Y，et al.Studies on the chemical constituents of Sinomenium acutum [J].LiShiZhen Medicine And Materia Medica Research，2008，19（8）：1831-1832.

[2]曹吉慧，赵桂森，冯延江.青风藤的化学成分与药理作用[J].国外医药：植物药分册，2008，23（2）：62-66.

[3]岳燕林，刘建平.青藤碱治疗类风湿关节炎作用机制的研究进展[J].医学综述，2010，16（14）：2198-2200.

[4]乔明艳，李全斌.青藤碱新剂型研究进展[J].医学理论与实践，2010，23（3）：275-276.

[5]王琼珺，王二丽.中药缓控释片剂的研究进展[J].中国医药导报，2009，6（22）：7-9.

[6]李苏翠，舒孝顺，卢小英，等.正清风痛宁缓释片的制备工艺研究[J].中外健康文摘，2009，10（4）：29.

[7]雷嘉川，陈志明，余建清，等.盐酸青藤碱凝胶的质量控制方法[J].中国医院药学杂志，2003，23（3）：175.

Preparation of Sinomenine Hydrochloride Sustained Release Tablet and determ ination of the release rate

HONG Yi1 LIU Yajie2 HU Jianfeng2
1.Department of Pharmaceutics,College of Pharmacy,Hubei University of Chinese Medicine,Hubei Province,Wuhan 430065,China;2.College of Pharmacy,HubeiUniversity of Chinese Medicine,Hubei Province,Wuhan 430065,China

Objective To prepare the Sinomenine Hydrochloride Sustained Release Tablet.MethodsThe prescription was selected by orthogonal design and the investigation index was the effect of EC,MCC and lactose to the release rate.The release rate and the release behavior were studied.ResultsThe release rate of sustained release tablet fitted the first release eqution and the release rate for 12 h wasmore than 75%.ConclusionThe prescription is reasonable,the technology is simple and the release effect is good.

Sinomenine Hydrochloride;Sustained Release Tablet;Preparation;Orthogonal design;Release rate

O657.72

A

1673-7210（2012）05（c）-0146-02

湖北中医药大学2009年教学研究项目（项目编号：2009-199-24）；2010年湖北中医药大学药学院本科生开放性实验研究课题。

洪怡（1979-），女，博士研究生，讲师；研究方向：药物新剂型与新技术。

2012-01-13 本文编辑：卫 轲）