抗结核同时给予替比夫定治疗肺结核合并HBV携带者的疗效观察

刘高程 陈恩泰 余荣深

（高州市慢性病防治站，广东 高州 525200）

近年来，在全球范围内，结核病（TB）发病率仍呈逐年上升的趋势，抗结核药物联合应用在耐药性结核杆菌感染比较多发的现状下已为治疗的基本方案。抗结核常用药物对人体肝脏大多有不同程度的毒副作用，特别是多种药物联用时，肝毒性有更严重的表现。临床常因抗结核药造成的肝损害而被迫中断治疗，严重者甚至发生急性药物性肝衰竭，对患者生命造成威胁[1,2]。我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染流行和高发区，肺结核合并HBV感染比较多发和常见，在对此类患者进行治疗中，肝脏功能是否更易受损是医疗工作者重视的问题。本次研究选择我院2009年5月至2011年5月收治的肺结核合并HBV携带者的患者60例，随机分为两组，对照组30例采用常规抗结核方案治疗，观察组30例在此基础上加用替比夫定治疗，对两组临床结果进行回顾性分析，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组患者60例，男37例，女23例，年龄27～71岁，平均年龄（44.7±5.2）岁。HBV携带史2～14年，肝功能在发现肺结核时均基本正常。所有患者均经病史分析、TB-PCR检测、痰涂片查抗酸菌、X线胸片、结核菌素试验（PPD试验）等确诊为肺结核。谷氨酸氨基转移酶正常，HBsAg阳性，HBeAg阴性或阳性，HBV DNA≥500copies/mL，患者均无嗜酒史，未在近3个月内应用对肝脏有损害作用的药物，参照《临床治疗指南•结核病分册》对浸润性肺结核进行诊断。其中32例为肺TBⅡ、Ⅲ型，19例为TB性胸膜炎Ⅳ型，6例为TB性心包炎Ⅴ型，1例为胸壁TB，2例为气管-支气管内膜TB。随机将患者分为观察组和对照组各30例，两组在性别、年龄、病情、病程等一般资料上比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 两组肝功能各项指标治疗前后变化比较 (±s)

表1 两组肝功能各项指标治疗前后变化比较 (±s)

注：*P＜0.05

组别 AST(U/L)ALT(U/L)TBIL(μmol/L)HBV DNA(lg copies/mL)疗前 疗后 疗前 疗后 疗前 疗后 疗前 疗后观察组(n=40)41.3±2.6 38.2±5.7 45.2±5.3* 47.2±6.8 22.3±1.4 24.8±3.7 5.4±1.3* 3.2±1.2*对照组(n=40)42.1±2.3 69.8±9.4* 44.4±3.9 77.8±9.9* 21.2±2 33.2±6.9* 5.8±3.3 6.3±2.5

1.2 方法

两组均采用HPBE（S）方案治疗：即为异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、链霉素或乙胺丁醇，剂量分别为0.3g/d，1.0g/d，0.45g/d，0.75g/d或1.0g/d。观察组加用替比夫定600mg，1次/d，口服，从开始化疗时采用到治疗结束。

1.3 检测指标

生化指标采用全自动生化分析仪进行检测；血清乙型肝炎病毒标记物应用ELISA法进行检测；血清HBV DNA采用荧光定量聚合酶链实时反应法进行检测。

1.4 统计学分析

采用SPSS13.0统计学软件，计量数据采用（χ—±s）表示，计数资料行χ2检验，计量资料行t检验，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组肝损害发生率比较

观察组30例患者中，肝功能损害4例，占13.3%；对照组30例中，肝功能损害12例，占40%。两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 肝功能指标比较

两组患者在治疗后第2-4w为肝功能集中损害的时间，对AST、ALT、HBV DNA TBIL指标在治疗过程中进行检测，病毒载量及肝功能损害程度在治疗后半年的情况观察组好转情况均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

3 讨 论

结核病在我国发病率呈较高水平，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺方案在短程治疗中联合应用是目前对肺结核治疗的有效方法。但因肝脏为主要的药物代谢场所，为药物毒性发生反应的靶器官，抗结核药联用对肝功能有一定的影响，严重者导致肝功能衰竭或坏死，危机患者生命，选择一种有效方法即达到治疗的目的，又减轻对肝脏的损害，具有十分重要的临床意义[3]。

抗结核药造成肝损害的作用机制尚不十分明确，相关报道主要分为以下几个方面：①肝细胞因代谢产物或药物的肝细胞毒性导致直接损害发生，引起脂肪变性、肝细胞坏死，如异烟肼引发的药物性肝炎等；②胆汁排泄功能或肝细胞某项代谢途径受代谢产物及药物本体的干扰或阻断，间接导致肝细胞损伤发生，如吡嗪酰胺、利福平引发的肝细胞变性坏死；③药物代谢在原有肝脏疾病中即存在异常，对药物的清除和代谢造成影响；④在肝脏慢性损害中，异烟肼的应用为常见原因之一；⑤不同药物间的相互作用，可对肝微粒体酶的作用位点相互竞争，对药物的代谢造成影响。故可表明，以上药物在肝损害中存在一定相关性，不同药物因相同机制引发肝损伤，同一药物因不同机制引发肝损伤。抗结核药间的相互作用对肝脏有一定影响，联合应用可能使药物的肝毒性反应加重。

在抗结核治疗中，对肝脏造成损害的因素比较繁杂，如患者嗜酒、不良饮食习惯、年龄、遗传基因、营养状态、HBV携带、个体差异及自身免疫状态等。相关研究表明，肝炎病毒携带和慢性肝病使肝损害的发生机率增高。如HBV标志物为阳性的患者，肺结核合并HBV携带者的患者在临床较为多见，而抗结核药物多存在一定对肝脏的毒性作用，肝功能在抗结核化疗时达35%～50%的损害率。血清HBVDNA阳性肝功能可高达95%的损害率，对肝坏死率行远期随访其发生率也增加为1%～2%。使患者为病毒性损害的肝功能损害基础上有药物性损害叠加，使对肝脏功能的损害进一步加重，在治疗上存在一定难度。在临床需向患者讲明可能存在的药物毒副作用，获得患者理解，并对副作用最小、最有效的方案进行选择，密切监测肝功能。密切观察老年人、免疫功能低下、嗜酒、营养不良、HBV携带者，必要时可加用保肝药，对肝脏最大限度的进行保护。

近年来研究表明，在抗结核的同时对合并慢性乙型肝炎的患者给予核苷类似物行抗病毒治疗可使肝功能明显得到改善。替比夫定为人工合成的抗HBV DNA多聚酶药物，属天然的胸腺嘧啶脱氧核苷的L型自然对应体。在细胞激酶的作用下被磷酸化转为腺苷，为具有一定活性的代谢产物，通过与HBV天然底物胸腺嘧啶5＇-腺苷产生竞争机制，对HBV DNA多聚酶的活性起到一定抑制作用，最终终止HBV DNA链延长，达到抑制HBV复制的目的，且患者对替比夫定有较好的耐受性，用药安全性较高。在抗结核治疗的同时加用替比夫定可使HBV的复制得到有效抑制，在化疗过程中使患者的治疗依从性提高，降低了肝内炎症反应的发生率，有助于患者成功完成抗结核治疗。本次研究中，加用替比夫定组30例患者肝功能损害13.3%，明显低于常规治疗组肝功能损害40%。两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。病毒载量及肝功能损害程度在治疗后半年的情况替比夫定组好转情况优于常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上，采用替比夫定在抗结核治疗的同时对肺结核合并HBV携带者进行治疗，具有较高安全性，降低了肝内炎症反应等肝损害的并发症发生率，患者有较好耐受性，效果满意，在临床应用上有较高的推广价值。

[1]曹敏恺,韩国荣,江红秀,等.HBeAg+HBV DNA高滴度乙肝孕妇替比夫定治疗对胎盘HBV感染的影响[J].江苏医药,2011,37(4):55.

[2]李伟,李颖.HBV基因型与替比夫定疗效的关系[J].肝脏,2011(3):233-235.

[3]刘晶晶,刘元元,刘永华,等.替比夫定抗病毒治疗不同时间慢性乙型肝炎患者HBV P基因RT区序列突变模式及耐药率的改变[J].吉林大学学报(医学版),2010(4): 695-697.