康莱特联合伊利替康与5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸治疗晚期结直肠癌疗效观察

齐增平 王玉强 乔钦增

近年来，随着人民生活水平的不断提高，饮食习惯和饮食结构的改变以及人口老龄化，我国结直肠癌的发病率和死亡率均保持上升趋势。欧美发达国家其发病率居恶性肿瘤的第三位，我国为第四位，约2/3根治术后患者会发生复发或转移［1］。采用以化疗为主的综合治疗是晚期结直肠癌的主要治疗手段。自2008年1月至2011年8月对本科收治的晚期结直肠癌患者单独化疗与化疗联合康莱特注射液治疗进行了临床研究，报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 66例患者，男39例，女27例;年龄44～78岁，中位数62岁;均经组织病理学或细胞学检查确诊，所有患者均失去手术机会或再次手术机会，所有患者均有B超、CT和(或)MRI可测量指标，其中初治9例，术后复发或(和)转移57例，术后复发或(和)转移患者中40例曾接受奥沙利铂+5-氟尿嘧啶(5-Fu)/甲酰四氢叶酸(LV)方案化疗，17例曾接受顺铂+5-Fu/LV方案化疗，直肠癌38例，结肠癌28例。肝转移30例，肺转移14例，骨转移16例，盆腔转移30例，吻合口复发16例。所有患者卡氏评分≥70分，估计生存期＞3个月，无化疗禁忌。

1．2 治疗方法 治疗组:化疗采用伊利替康(商品名:开普拓)180 mg/m2静脉滴注90 min，第1天;亚叶酸钙200 mg/m2在5-Fu前静脉滴注2 h，第1～2天;5-Fu 2．0/m2，持续48 h泵点。每2周为1周期，共2个周期。康莱特注射液化疗第1天开始200 ml/d静脉滴注，连续10 d，休息4 d进行第二周期，共2个周期。2周期后评价近期疗效、毒副反应、生活质量。对照组:只行化疗，化疗方式同治疗组。2组化疗中用5-羟色胺受体拮抗剂预防恶心、呕吐，同时给予保肝、抑酸、支持等治疗，并进行饮食指导，使用过程中如出现腹泻，按说明书要求给予易蒙停处理。

1．3 近期疗效评价标准 复查盆腔B超、CT和(或)MRI评价近期疗效。疗效评价标准按照WHO实体瘤疗效评价标准分为完全缓解(CR):病灶完全消失。部分缓解(PR):病灶缩小50%以上。稳定(SD):病灶缩小不及50%或增大未超过25%。进展(PD):病灶增大25%以上或出现新病灶。有效率为CR+PR。

1．4 生活质量 按KPS评分标准，治疗后评分增加10分及以上为提高，评分增加或降低10分为稳定，治疗后评分下降10分为减退。提高+稳定为有效。

1．5 毒副反应 按WHO抗癌药物不良反应分度标准。血液系统毒性反应:白细胞0度≥4．0×109/L，Ⅰ度(3．0～3．9) ×109/L，Ⅱ度(2．0 ～2．9) ×109/L，Ⅲ度(1．0 ～1．9) ×109/L，Ⅳ度＜1．0×109/L。腹泻:0度无腹泻，Ⅰ度短暂＜2 d，Ⅱ度能耐受＞2 d，Ⅲ度不能耐受需治疗，Ⅳ度血性腹泻。

1．6 统计学分析 应用SPSS 13．0统计软件，计数资料采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 近期疗效 治疗组有效率57．6%，对照组有效率33．3%，2组差异有统计学意义(P＜0．05)。见表1。

表1 2组近期疗效比较 n=33，例(%)

2．2 生活质量 2组生活质量改善差异有统计学意义(P＜0．05)。见表 2。

表2 2组生活质量比较 n=33，例(%)

2．3 毒副反应 2组均未出现Ⅲ～Ⅳ度腹泻，Ⅰ～Ⅱ度腹泻，发生率27．27%(9/33);对照组发生率51．52%(17/33)。治疗组白细胞减少率42．42%(14/33)，其中Ⅰ～Ⅱ度白细胞减少12例，Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少2例。对照组白细胞减少率69．70%(23/33)，其中Ⅰ～Ⅱ度白细胞减少15例，Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少8例。2组比较差异有统计学意义(P＜0．05)。见表3。

表3 2组毒副反应比较 n=33，例(%)

3 讨论

氟尿嘧啶作为有效的化疗药物治疗进展期结直肠癌已有超过40年的历史，为提高疗效将5-Fu给药方式改为持续静脉滴注并联合生物调节剂LV，使5-Fu/LV单药化疗缓解率提高到20%［2］。伊利替康是半合成喜树碱的衍生物，是能特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ的抗肿瘤药。可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制，由此产生细胞毒性，为细胞周期S期特异性药［3］，其单药治疗结直肠癌的一线治疗有效率为15% ～32%，二线治疗其疗效大于17．7% ～27．0%［1］。剂量限制性毒性反应是迟发性腹泻、白细胞减少。目前，大肠癌化疗最常用的化疗方案是以5-Fu为基础的联合化疗。2000年，伊利替康成为美国FDA继5-Fu之后第一个批准用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药物。2010年NCCN指南将FOLFIRI联合方案作为晚期结直肠癌可耐受化疗患者的一线化疗方案，又可作为FOLFOX方案治疗无效或疾病进展后的二线方案。2010年我国结直肠癌诊疗规范也做出以上明确规定。

康莱特注射液是从中国传统中药薏苡仁中提取分离的一种抗癌活性化合物，具有补中健脾、益气养阴、扶正祛邪的作用。有研究证实康莱特注射液对多种肿瘤细胞有极强的杀伤和抑制作用［4，5］。其抗癌机制为:(1)作用于G2/M期的肿瘤细胞，阻止肿瘤细胞有丝分裂;(2)诱导肿瘤细胞凋亡;(3)影响肿瘤细胞基因表达;(4)抑制肿瘤新生血管生成;(5)抗恶病质;(6)逆转肿瘤的多药耐药等［6］。康莱特不仅具有抑癌和杀灭癌细胞的作用，同时可激活NK细胞、IL-2和T淋巴细胞活性［7］，促进淋巴细胞增殖，促进吞噬细胞功能，提高机体免疫功能［8］，改善生活质量的作用。

康莱特注射液联合化疗组近期有效率53．33%，较单用化疗组近期有效率33．33%有显著提高，同时降低了白细胞减少率、腹泻发生率，生活质量有所提高。本研究表明康莱特注射液联合化疗可提高晚期结直肠癌的近期疗效，改善患者生活质量，并具有保护骨髓的功能，降低腹泻的发生率的作用，安全可靠，值得临床推广应用。

1 齐增平，王宝强，程会娟，等．康莱特注射液联合同步放化疗治疗直肠癌术后局部复发疗效观察．河北医药，2011，33:2978-2979．

2 Advanced CRC．Meta-analysis Project．Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer:evidence interms of response rate．J Clin Oncol，1992，10:896-903．

3 周际昌主编．实用肿瘤内科学．第1版．北京:人民卫生出版社，2005．339-340．

4 李瑛，石延章．康莱特诱导肿瘤细胞凋亡的实验研究．中国肿瘤临床，2002，29:869-873．

5 李大鹏主编．康莱特抗肿瘤的研究论文集．杭州:浙江大学出版社，2001．176．

6 姚玉龙，陈秀华，任文龙，等．康莱特软胶囊对小鼠的免疫促进作用研究．中药新药与临床药理，2002，13:233-235．

7 王越华，李兆元，龚先奇．康莱特注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌．肿瘤，2006，26:1137．

8 王云杰，黄立军，张志培，等．康莱特注射液治疗原发性肺癌的临床研究．现代肿瘤医学，2006，14:36-37．