脂肪乳治疗地西泮中毒的临床研究

孟新科,郑晓英,冯永文,向 兰,陈 炫,张宪华,邵远凯,杨 炜,周 丹

(深圳大学第一附属医院深圳市第二人民医院,广东深圳,518035)

脂肪乳是临床常用的静脉营养液,有报道[1-2]将其用于部分脂溶性药物中毒的解救,获得良好效果。小样本资料研究[3]表明,脂肪乳可在短时间内显著降低地西泮血药浓度,改善中毒患者意识状态。本研究拟采用随机单位组设计,比较不同脂肪乳加氟马西尼与单用氟马西尼在地西泮中毒患者中的疗效差异。

1 资料与方法

1.1 病例选择

纳入标准:所有经各种途径发生的急性地西泮中毒且家属或患者知情同意者为研究对象。在向患者家属或患者本人详细介绍本研究的安全性和可能的疗效后,取得其同意并签署知情同意书后方纳入研究。病例数以研究截止时间实际收治病例数为准,研究时间为2010年6月1日～2011年11月30日,共18个月。排除标准:患有严重肝、肾疾病、严重高脂血症或同时合并严重脓毒血症、脓毒性休克,或其他一切有脂肪乳使用禁忌者;多种镇静药物混合中毒者;原有严重意识状态改变者。

1.2 病例分组

按中毒严重程度接近原则,患者分为3组:氟吗西尼组(单纯氟吗西尼治疗);10%脂肪乳组(氟吗西尼+10%脂肪乳250 mL);20%脂肪乳组(氟吗西尼+20%脂肪乳250 mL)。共26例符合研究要求。其中24例为口服中毒,2例为吸毒者药瘾发作无毒品情况下一次大剂量静脉注射地西泮导致中毒。中毒时间(6.5±5.8)h;26例患者中男 9例,女 17例;年龄(47.9±26.6)岁。其中氟吗西尼组9例,10%脂肪乳组9例,20%脂肪乳组8例。

1.3 治疗方法

病例一旦确诊为地西泮中毒,且符合研究纳入标准者,即立即随机分组治疗。氟吗西尼开始以0.1～0.2 mg静脉注射,每60s重复1次,直至清醒再以静脉滴注维持,维持量为0.1～0.4 mg/h。脂肪乳为在使用氟吗西尼同时静脉滴注250 mL每天1次,滴速严格按照使用说明书。一般3 h左右滴完。其他常规治疗包括充分洗胃、补液、营养支持、循环支持、呼吸支持等,根据病人实际情况而定。若无特殊情况,常规治疗尽量保持基本一致。

1.4 安全性评估

脂肪乳是临床危重病人常用的静脉营养液,使用安全可靠,无明显毒副作用和不良反应。但对于严重肝、肾功能不全和严重高脂血症患者需要慎用。在纳入病例时将上述情况排除在研究之外。本研究组病例是在常规治疗方法基础上加用脂肪乳250 mL/d,脂肪乳与氟吗西尼等主要解毒剂无相互拮抗作用或配伍禁忌,不管脂肪乳是否有解毒作用,均不降低其他措施对患者的疗效。10%或20%脂肪乳按照说明,前半小时内需缓慢滴注,30 min后滴速40～60滴/min,大于2～3 mL/h。按此速度计算,250 mL脂肪乳滴完一般需要约2～3 h。本组研究设定滴速为3 h,是安全的,不会出现因为滴速过快造成的不良反应。

1.5 观察指标

一般指标:血常规、血生化(肝肾功、电解质、血脂、血糖)、动脉血气分析。这些主要作为病例排除指标和病情评价指标用。在患者入院治疗前即需完成,以后每日监测1次,并进行APACHEⅡ评分。上述指标由本院检验科统一完成。Ramsay评分:由专人经过培训后,对照 Ramsay评分标准[4]进行评分。在患者治疗前即刻、治疗后1、10、20 h各评价 1次。地西泮血液浓度:在患者治疗前即刻、治疗后 1、10、20 h各抽血 4mL装入有瓶塞的密闭干燥玻璃试管,立即送检。血药浓度送深圳市相关专门机构,用美国安捷伦公司HP5890/5971气相色谱/质谱联用仪检测。氟吗西尼总用量和患者住院时间:由专人在患者出院时记录。

1.6 数据统计分析

氟吗西尼组(单纯氟吗西尼治疗)、10%脂肪乳组(氟吗西尼+10%脂肪乳250 mL)、20%脂肪乳组(氟吗西尼+20%脂肪乳250 mL)3组患者,治疗前后不同时间点血液地西泮浓度以及病人住院时间、氟吗西尼总用量等指标的比较,用方差分析加LSD检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

各组不同时间点地西泮血药浓度见表1。治疗前各组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后不同时间点各组间血药浓度比较差异均有统计学意义,脂肪乳组均明显低于氟吗西尼组。其中治疗后1 h 20%脂肪组明显低于10%脂肪乳组(P=0.033),治疗后10 h和20 h 10%脂肪乳组与20%脂肪乳组血药浓度差异无统计学意义(P=0.097,P=0.409)。

氟吗西尼用量和住院时间比较见表2,各组间差异均有统计学意义。

表1 3组病人治疗前后地西泮浓度比较(ng/mL,)

表1 3组病人治疗前后地西泮浓度比较(ng/mL,)

组间比较,P<0.001

组别 治疗前 治疗后1 h 治疗后10 h 治疗后20 h氟吗西尼组(9例) 3558.4±1070.1 3396.8±1747.7 3069.7±1370.4 2744.8±1153.910%脂肪乳组(9例) 3685.8±1176.0 2428.9±1149.3 1786.9±899.4 1362.1±792.120%脂肪乳组(8例) 3978.2±1322.9 1952.3±837.4 1359.1±665.6 1090.5±638.4

表2 3组病人氟吗西尼总用量、住院时间比较()

表2 3组病人氟吗西尼总用量、住院时间比较()

与氟吗西尼组比较,＊＊P<0.001

组别 例数 氟吗西尼总用量(mg) 住院时间(d)氟吗西尼组 9 3.33±0.80 5.23±1.2310%脂肪乳组 9 2.26±0.36＊＊ 3.60±0.80＊＊20%脂肪乳组 8 1.91±0.29＊＊ 2.50±0.58＊＊

3 讨 论

自1998年Weinberg[4]发现脂肪乳可提高丁呱卡因中毒致心搏骤停复苏成功率以来,脂肪乳成功治疗部分脂溶性药物中毒的病例屡有报道。目前对于脂肪乳剂解救脂溶性药物中毒的机制尚不明确,多根据临床经验与实验室药理研究加以推断,其中最具代表性的有2种[5]。①“脂质库”理论。脂肪乳剂进入血循环中,形成脂质相或脂质池,把脂溶性毒物从血浆中“置换”出来,起到解毒的作用。或脂肪乳直接进入脂肪组织,与脂溶性毒物竞争发挥作用。Litz等[6]分析了脂肪乳剂输注前后局麻药的药代动力学,发现甲哌卡因的血清水平在脂肪乳剂输注后迅速降低,远快于其半衰期,从而在此基础上证实了“脂质库”假设。即亲脂性局麻药分子溶于高脂血浆,从而被“隔离”于组织外,使其不易进人组织。②代谢理论。丁呱卡因之所以能引发严重的心脏毒性,主要是由于它能够强力抑制脂肪酸在细胞线粒体膜上的转运,使心肌细胞代谢异常并最终导致难以纠治的心肌功能抑制。而脂肪乳剂则可在其中扮演刹车的角色,类似于“胰岛素一葡萄糖”疗法的效应。

地西泮,商品名安定,具有高脂溶性、蛋白结合率高、半衰期长的特点,是临床最常见的镇静催眠药物,也是急诊和ICU最常见的药物中毒类型。目前虽有氟马西尼为特效解毒剂,但价格昂贵,作用持续时间短(仅能维持数分钟),不能有效清除体内蓄积药物;血液净化方法虽有报道[7],但疗效并不确切,临床应用受到限制,基层医院难以推广。脂肪乳是临床常用的静脉营养液,有报道将其用于部分脂溶性药物中毒的解救,获得良好效果。本研究采用随机单位组设计,分别用氟马西尼、氟马西尼加不同浓度脂肪乳治疗地西泮中毒患者。动态监测治疗前后不同时间点各组患者体内地西泮血药浓度、意识改变(Ramsay评分)及氟吗西尼总用量、住院时间的差异,探讨脂肪乳对地西泮中毒患者血药浓度影响,明确其是否对地西泮中毒具有解毒作用,为地西泮中毒救治探索新方法,进一步为研究脂肪乳救治脂溶性药物中毒提供参考依据。

研究结果显示,脂肪乳治疗组,治疗后各时间点地西泮血药浓度均明显低于单纯用氟马西尼组患者,特别以治疗后1 h下降幅度最大;而20%脂肪乳组下降幅度又明显大于10%脂肪乳组。随着时间延长,各组下降幅度均明显变缓,但血药浓度并无明显反弹。而在治疗后 10 h和 20 h,10%脂肪乳组与20%脂肪乳组浓度差异无统计学意义。由此可推断,脂肪乳可在短时间内降低地西泮中毒患者的组织、血药浓度,且随脂肪乳浓度随剂量增大,效力更强。随着时间延长,血药浓度下降幅度减慢,考虑与脂肪乳在体内代谢、耗竭;组织或与蛋白结合的地西泮再次释放入血等因素有关。而在达到地西泮的理论半衰期(20～40 h)后,单纯氟马西尼组血药浓度并没有达到其理论下降幅度,考虑与中毒剂量大,组织分布药物浓度高,血液中药物清除的同时,组织不断释放毒物有关。而在20 h后应用脂肪乳组患者毒物血药浓度与氟马西尼组差异有统计学意义,说明脂肪乳是可以在一定程度上促进毒物代谢或排泄,而不仅仅是单纯起到暂时包裹、隔离的作用。最新已有文献报道[8]脂肪乳可降低维拉帕米中毒患者血药浓度。国内动物实验对脂肪乳的解毒机理也有相关报道[9]。

3组患者氟马西尼总用量、住院时间比较均,差异有统计学意义,在均能达到意识清楚的前提下,脂肪乳组氟马西尼组用量明显少于单纯应用氟马西尼组患者,而住院时间明显缩短。说明重度地西泮治疗中,联合应用脂肪乳与氟马西尼组比单独用氟马西尼组具有明显的临床疗效和经济学效益。

[1]Grant Cave,Martyn harvey,Andis graudins.Review article:Intravenous lipid emulsion as antidote:A summary of published human experience[J].Emergency medicine Australasia,2011,23:123.

[2]Jamaty C,Bailey B,Larocque A,et al.Lipid emulsions in the treatment of acute poisoning:a systematic review of human and animal studies[J].Clin Toxicol(Phila),2010,48(1):1.

[3]周 丹,孟新科,郑晓英,等.脂肪乳对地西泮中毒患者血液浓度影响的临床观察[J].中国急救医学,2011,31(11):1021.

[4]Weinberg G L,VadeBoncouer T,Ramaraju G A,et al.Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose response to bupivacaine-induced asystole in rats[J].Anesthesiology,1998,88:1071.

[5]Weinberg G L.Intravenous lipid emulsion:why wait to save a life[J].Emerg Med Australas,2011,23(2):113.

[6]Litz R J,Roessel T,Heller A R,et al.Reversal of central nervous system and cardiac toxicity after local anesthetic intoxicationby lipid emulsion injection[J].Anesth Analg,2008,10:1575.

[7]陈 彤,崔明晓.血液灌流治疗重度安定中毒11例[J].山东医药,2005,45(2):23.

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[9]Wang Q G,Liu L,Xu X Z,et al.Effects of lipid emulsion on hemodynamics and pharmacokinetics of mongrel dogs with bupivacaine-induced cardiac depression[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2009,89(25):1787.