恩度联合FOLFOX4方案治疗晚期结肠癌、直肠癌的多中心临床研究

周 彤,徐建忠,李苏宜,童建东,顾 明,王 琼,茅卫东,凌 扬

(1.苏州大学附属常州肿瘤医院肿瘤内科,江苏常州,213000;2.东南大学附属中大医院肿瘤科,江苏南京,210009;3.东南大学附属扬州市人民医院肿瘤内科,江苏扬州,225001;4.东南大学附属盐城第三人民医院肿瘤内科,江苏盐城,224000,5.东南大学附属江阴人民医院肿瘤科,214400)

转移性结肠癌、直肠癌主要的治疗手段是化疗。化疗能够显著延长患者的生存期,并改善生活质量,近来应用靶向治疗与化疗联合方案可使中位生存期明显延长[1]。作者自2006年7月起开展一项前瞻性、多中心临床研究,以评估重组人血管内皮抑素联合FOLFOX4方案治疗晚期结肠癌、直肠癌(ACRC)的有效性及安全性,初步结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2006年7月～2010年12月,共58例ACRC患者入组,入组标准为:①年龄18～80岁;②东部肿瘤协作组(ECOG)身体状况评分(PS)0～2分;③经病理学和/或细胞学证实为Ⅲ/Ⅳ期的ACRC患者;④至少有1个可测量的病灶(普通CT或MRI扫描≥20 mm,螺旋CT扫描直径≥10 mm者);⑤无主要器官的功能障碍,血常规、肝、肾功能及心脏功能基本正常。白细胞计数≥4.0×109/L、中性粒细胞计数≥1.5×109/L、血小板计数≥100×109/L、血红蛋白≥95 g/L,血清胆红素≤1.5倍正常值的上限、谷丙转氨酶和谷草转氨酶≤2倍正常值的上限、血肌酐≤1.5 mg/dL;⑥预计生存期超过3个月;⑦签署化疗同意书。58例患者中,年龄38～77岁,中位年龄61岁,男31例,女 27例;转移部位:肝 28 例,肺 20例,骨13例,腹腔23例,淋巴结 33例;初治患者26例,复治32例。

1.2 方法

重组人血管内皮抑制素(商品名:恩度,烟台麦得津生物工程股份有限公司生产)7.5 mg/m2第1～7天,草酸铂(L-OHP)85 mg/m2,静滴2 h,第1天;醛氢叶酸(CF)200 mg/m2,第1、2天;5-氟尿嘧啶(5-Fu)400 mg/m2,静推,第 1、2天;5-Fu 600 mg/m2,静滴 22 h,第 1、2天 。2周重复。

1.3 疗效评价

所有患者必须进行至少4个周期以上治疗方可评价疗效,评定标准按RECIST实体瘤客观疗效标准。评价为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)的患者还需经过4周后的疗效确认。疗效确认后每2个月随访一次,并做相应的检查。疗效确认期间可继续用药,直至观察到肿瘤进展(TTP)。毒副反应评定按NCI毒性分级标准。以CR+PR评价有效率(RR),以CR+PR+SD评价临床受益率(CBR),并作为评价近期疗效的主要指标。以T TP时间(治疗开始至观察到肿瘤进展时间)作为评价生存受益的主要指标。

2 结 果

2.1 疗效

58例患者共接受249周期化疗,平均4.3周期,RR为29.3%(17/58),CBR为70.7%(41/58),见表1。中位TTP为8.6个月(2.4～11.1个月)。见图1。

表1 恩度联合F OLFOX4方案治疗ACRC的有效性

图1 恩度联合FOLFOX治疗ACRC的TTP时间

2.2 毒副反应

本研究毒副反应主要为中性粒细胞减少、恶心/呕吐及神经毒性。见表2。

表2 恩度联合FOLFOX4方案治疗ACRC的毒副反应[n(%)]

3 讨 论

1971年,美国Judah Folkman博士首先提出了肿瘤生长依赖血管形成的概念,并提出通过阻断肿瘤细胞营养的供给,达到抑制或消除肿瘤细胞的学说。我国学者自主创新生产出了新型重组人血管内皮抑素(恩度,YH-16),该药品采用大肠杆菌作为表达体系。体外实验显示[2],恩度能抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移以及血管形成;阻断鼠微血管从大动脉环的发芽;还能抑制鸡胚尿囊膜新的毛细血管形成和影响肿瘤内的脉管的生长。恩度的抗血管生成效应与血管内皮生长因子(VEGF)触发的信号通道有关。在人脐静脉内皮细胞上,恩度能抑制的VEGF介导的KDR/Flk-1(VEGFR-2)的酪氨酸激酶 s(TKIs),同时能抑制 VEGFR-2的表达和ERK、p38 MAPK和AKT的活化。总之,恩度的作用和VEGF信号途径间存在着联系,这为恩度的抗血管生成效应提供了一定的分子基础。2005年8月Ⅲ期临床试验观察到YH-16联合NP方案能提高晚期肺癌的疗效和至疾病进展时间[3]。

复发转移性结肠癌、直肠癌主要的治疗手段是化疗。已有的研究证实[4],与最佳支持治疗相比,化疗能够显著延长患者的生存期,并改善生活质量。在第三代化疗药物问世前,接受5-FU/CF传统化疗的患者中位生存期大约为1年,新一代化疗药物的联合使用可使中位生存期延长到20个月。2004年新英格兰医学杂志报道了VEGFR的单克隆抗体 Bevacizumab(Avastin)联合化疗(CPT-11、CF、5-Fu)治疗ACRC疗效显著。目前美国FDA已经批准Bevacizumab联合化疗用于晚期结肠癌、直肠癌的一线治疗。目前已有实验研究表明恩度联合氟尿嘧啶具有协同作用,可以抑制大肠癌的肝转移[5]。临床应用过程中也发现恩度对多种肺外肿瘤有一定疗效[6-8]。这一结果也启示:恩度联合化疗是否能提高晚期结肠癌、直肠癌的疗效。为了进行此项探索,我们设计了恩度联合FOLFOX4方案(L-OHP、LV、5-Fu)治疗晚期结肠癌、直肠癌的多中心临床研究。

结果显示入组58例患者中,由于其中复治患者比例较高,仅取得29.3%的总有效率以及70.7%的临床受益率,分别统计初、复治患者有效率为41.2%及19.0%,与单用FOLFOX方案治疗晚期结肠癌、直肠癌的大型临床研究结果[4,9]相仿。而初、复治患者中位TTP为 9.3月及7.2月,接近贝伐单抗联合 FOLFOX方案的研究结果[9-10]。据此本研究推测恩度在取得较好中位TTP方面起有效的作用。值得进一步行临床对照研究明确其作用。主要不良反应与单用FOLFOX方案临床报道相似,提示毒性无累加。另外本联合方案中为配合FOLFOX双周治疗,恩度用法也相应调整为双周用法,剂量强度有所下降,今后研究中需进一步探索更合适的联合用法。

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