ADRB2 Gln27Glu基因多态性对经皮冠状动脉介入术后β受体阻滞剂临床疗效的影响

杨大浩， 钟诗龙， 陈纪言， 余细勇， 郑志伟， 刘远辉， 何鹏程， 温剑艺， 谭 宁

(广东省心血管病研究所，广东省人民医院，广东省医学科学院,广东 广州 510080)

1000-4718(2012)05-0929-05

2012-01-26

2012-03-28

国家自然科学基金资助项目(No.81072701);广东省自然科学基金资助项目(No.10151008002000002;No.S2011010005830)

△通讯作者 Tel:020-83827812 ; E-mail：tanning100@126.com

·短篇论著·

ADRB2 Gln27Glu基因多态性对经皮冠状动脉介入术后β受体阻滞剂临床疗效的影响

杨大浩， 钟诗龙， 陈纪言， 余细勇， 郑志伟， 刘远辉， 何鹏程， 温剑艺， 谭 宁△

(广东省心血管病研究所，广东省人民医院，广东省医学科学院,广东 广州 510080)

目的探讨β2肾上腺素能受体(ADRB2)Gln27Glu基因多态性对经皮冠状动脉介入术(PCI)后β受体阻滞剂临床疗效的影响。方法收集广东省人民医院PCI术后接受β受体阻滞剂治疗的冠心病患者384例，采用TaqMan基因分型技术检测ADRB2 Gln27Glu基因型，分析Gln27Glu基因多态性对主要不良心脏事件(MACE)的影响。结果基因型分布频率符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)，各基因型患者间的一般临床特征没有显著差异(P>0.05)；各基因型患者使用β受体阻滞剂种类的构成无显著差异(2=9.196，P>0.05)；Cox单因素分析显示，左主干病变、糖尿病和高血压是发生MACE的相关因素，相对危险度分别为2.661(95%CI: 1.122～6.307)、2.431(95%CI: 1.127～5.242)和2.980(95%CI: 1.128～7.871)，均P<0.05。ADRB2 Gln27Glu基因多态性对MACE没有显著影响，相对危险度为1.408(95%CI: 0.650～3.053)，P>0.05。结论ADRB2 Gln27Glu基因多态性与PCI术后接受β受体阻滞剂治疗患者的临床疗效无明显相关性。

受体,肾上腺素能,β2； 基因多态性； 经皮冠状动脉介入术； β受体阻滞剂，肾上腺素能； 主要心脏不良事件

冠心病是人类最主要的死亡原因之一，也是消耗巨大医疗资源的一类疾病。经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)是冠心病治疗的重大进展之一。PCI术后需要接受β受体阻滞剂治疗，但患者对β受体阻滞剂治疗的反应具有个体差异。影响个体差异的原因除了疾病本身、临床因素外，还与基因变异有关[1]。β受体阻滞剂作用的靶点为β2肾上腺素能受体(β2-adrenergic receptor，ADRB2)。以往研究发现PCI术后携带ADRB2 Ile164变异的患者在使用β受体阻滞剂后出现主要心脏不良事件(major adverse cardicac events,MACE)几率比携带Thr164纯合子的患者高达4.1倍[2]。因为ADRB2 Thr164Ile在不同种族中的变异频率非常低，小于1%，所以估计这个位点变异对中国人的β受体阻滞剂治疗个体差异的影响不大[3]。

许多研究发现ADRB2的另外一个位点 Gln27Glu基因型对心力衰竭患者的β受体阻滞剂作用有显著影响。一个大型的前瞻性研究表明ADRB2 Gln27Glu基因型与有心血管疾病的人突然心脏死亡有关[4]。因此，本研究的目的是探讨ADRB2 Gln27Glu基因型是否是PCI术后冠心病患者接受β受体阻滞剂治疗个体差异的一个影响因素。

材 料 和 方 法

1临床资料

入选标准：PCI术后接受抗血小板治疗基础上，需要接受β受体阻滞剂治疗的冠心病患者；年龄>18岁；签署知情同意书。排除标准：怀孕；β受体阻滞剂不耐受；感染性心内膜炎患者；肝功能实验室指标超过正常范围上限2倍者；血清肌酐大于40 mg/L；严重精神疾患者。所有患者均自愿入组，对研究内容知情同意，本研究内容经广东省人民医院医学伦理委员会的批准，符合伦理学要求。

2随访

入选的冠心病患者行PCI后，均接受β受体阻滞剂治疗，包括：美托洛尔、卡维地洛、阿替洛尔片、艾司洛尔、比索洛尔或普萘洛尔。所有入组患者在术后1月、3月、6月和1年在门诊随访或通过电话随访。

在随访期间记录患者是否发生MACE和发生时间。MACE指1年时间内首先发生以下联合终点的任意一个：心源性死亡、支架内血栓、心肌梗死、靶血管再次血运重建。

3ADRB2Gln27Glu基因型检测

采集患者血样4 mL置于EDTA抗凝管，低温冻存，用Qiagen公司的DNA分离试剂盒提取基因组DNA。采用TaqMan基因分型技术检测ADRB2 Gln27Glu基因型。

4统计学处理

结 果

1研究对象的基本资料

在广东省人民医院PCI术后需要接受β受体阻滞剂治疗的冠心病患者中，共入选384例，有3例(0.8%)在半年内失访。其中男性患者占大多数，有319例。患者平均年龄63岁(31～87岁)，38%为吸烟嗜好者，22%患者合并糖尿病，将近60%患者合并高血压，33%患者曾发生心肌梗死，其中单支血管病变近25%，2支血管病变30%，3支血管病变44%，左主干病变12%。平均左室射血分数为59%。

携带ADRB2 Gln/Gln、Gln/Glu和Glu/Glu基因型患者分别有74.5%、19.5%和4.5%;Glu等位基因频率为14.2%。基因型分布频率符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)，各基因型间各参数没有显著差异(P>0.05)，见表1。

2基因型及相关因素对MACE的影响

Cox单因素分析结果(表2)显示，左主干病变、糖尿病病史和高血压病史是发生MACE的相关因素，相对危险度分别为2.661(95%CI: 1.122～6.307)、2.431(95%CI: 1.127～5.242)和2.980(95%CI: 1.128～7.871)，均P<0.05。ADRB2 Glu等位基因变异对MACE影响的相对危险度为1.408(95%CI: 0.650～3.053)，P>0.05。可见，ADRB2 27Gln/Glu多态性与MACE发生并不相关，其它因素对MACE也没有显著影响(P>0.05)；同时ADRB2 27Gln/Glu基因多态性对患者生存时间的影响亦无显著差异(P>0.05),见图1。

3各因素对MACE影响的多元Cox回归分析

多元Cox回归分析分析显示，糖尿病对MACE的影响仍然显著，而左主干病变和高血压对MACE的影响无显著差异，见表3。

4各基因型间β受体阻滞剂种类比较

不同ADRB2基因型患者间使用的β受体阻滞剂的生产厂家并不完全一致，但经统计分析显示不同基因型患者使用β受体阻滞剂的种类构成间无显著差异(P>0.05),见表4。

讨 论

ADRB2作为肾上腺素能受体之一，广泛分布于心肌、支气管、血管平滑肌和脂肪细胞等组织中。ADRB2作为β受体阻滞剂作用的靶点，其基因定位于染色体5q31～q32[5]，迄今为止共发现30余个多态位点。Maxwell等[6]研究表明，Gln27Glu多态性是ADRB2基因最常见的编码区氨基酸改变的变异位点之一。在不同的种族中，谷氨酸亚型的分布各不相同，白种人估计为24.6%，黑人为18.7%，中国人为9%。Wallerstedt等[7]研究发现ADRB2基因多态性可能会影响β2受体激动剂对血管的反应性，Gln27基因受体与收缩压增高有关。近年来，有学者在不同种族及地区人群中发现该多态位点与肥胖、脂代谢、冠状动脉粥样硬化性心脏病、2型糖尿病和高血压有关。但Thomsen等[8]研究表明，ADRB2 Gln27Glu多态性与血压和心血管疾病无关。作为冠心病PCI术后标准治疗的β受体阻滞剂，是否会因患者ADRB2基因多态性而影响其临床疗效，目前暂无定论。

表1 携带ADRB2不同基因型患者的基本情况

MI: myocardial infarction；LVEF：left ventricular ejection fraction；TC：cholesterol；LDL： low-density lipoprotein；HDL：high-density lipoprotein；TG：triglyceride；BMI：body mass index.

表2 各因素对MACE影响的单因素Cox回归分析

MI: myocardial infarction；LVEF：left ventricular ejection fraction；TC：cholesterol；LDL： low-density lipoprotein；HDL：high-density lipoprotein；TG：triglyceride；BMI：body mass index.

Figure 1. The Kaplan-Meier MACE-free survival curves of differentADRB2 Gln27Glu genotypes.

图1ADRB2Gln27Glu基因型对MACE影响的Kaplan-Meier生存曲线

表3各因素对MACE影响的多元Cox回归分析

Table 3. The effects of various factors on MACE analyzed by multivariate Cox regression

FactorsEstimatePvalueRR95%CILowerlimitUpperlimitLeftmaindisease0.8616>0.052.3670.9915.652Diabetes0.7889<0.052.2011.0164.769Hypertension0.9080>0.052.4790.9286.625

表4各基因型间β受体阻滞剂种类的比较

Table 4. Kinds of β-blockers among patients with differentADRB2Gln27Glu genotypes[n(%)]

DrugGln/Gln(n=286)Gln/Glu(n=75)Glu/Glu(n=17)Arotinololtablets15(5.2)5(6.7)2(11.8)Atenololtablets8(2.8)2(2.7)1(5.9)Esmololtablets9(3.1)4(5.3)0(0)Bisoprololtablets21(7.3)6(8.0)1(5.9)Metoprololsuccinate170(59.4)35(46.7)7(41.2)Sustained-releasetabletsMetoprololneedle17(5.9)6(8.0)2(11.8)Propranololtablets6(2.1)3(4.0)1(5.9)Carvediloltablets40(14.0)14(18.7)3(17.6)

本实验通过观察384例PCI术后接受β受体阻滞剂治疗的冠心病患者是否发生主要心脏不良事件进行研究。研究中携带ADRB2不同基因型患者的基本情况一致，无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，并且ADRB2不同基因型的患者使用β受体阻滞剂的种类构成间亦无显著差异(P>0.05)。

在对各因素是否影响MACE发生的单因素Cox回归分析的研究发现，ADRB2 27Gln/Glu多态性与MACE发生并不相关(相对危险度为1.408，95%CI: 0.650～3.053，P>0.05)，同时发现ADRB2 27Gln/Glu基因多态性对患者生存时间的影响亦无显著差异(P>0.05)。Tseng等[9]研究发现Gln27Glu基因多态性与冠心病患者心源性猝死及室性心律失常风险的增加无关。与本研究结果相一致。然而Lanfear等[10]在纳入735例急性冠状动脉综合症(ACS)后服用β受体阻滞剂的前瞻性队列研究中，发现Gln纯合子者的死亡率比Glu27杂合子和纯合子者更高(分别是16%、11%和6%)，同时得出，ACS后给予β受体阻滞剂治疗的患者存活率与ADRB2基因型有关。出现不一致的研究结果，可能与多个因素有关，例如遗传背景、环境因素、研究对象的选择和临床性状的不同等。

在众多因素中，与MACE相关的因素有左主干病变、高血压和糖尿病。多元Cox回归分析表明，糖尿病仍然与MACE发生显著相关(RR=2.201，P<0.05)。

综上所述，ADRB2Gln27Glu基因多态性与PCI术后β受体阻滞剂的临床疗效可能无相关性。但本研究结果需要更大规模、随访期长的随机临床试验来进一步证实或反驳。

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TheinfluenceofADRB2Gln27Glugeneticpolymorphismonclinicaleffectofβ-blockertherapyafterpercutaneouscoronaryintervention

YANG Da-hao, ZHONG Shi-long, CHEN Ji-yan, YU Xi-yong, ZHENG Zhi-wei, LIU Yuan-hui, HE Peng-cheng, WEN Jian-yi, TAN Ning

(GuangdongCardiovascularInstitute,GuangdongGeneralHospital,GuangdongAcademyofMedicalScience,Guangzhou510080,China.E-mail:tanning100@126.com)

AIM: To explore the β2-adrenergic receptor (ADRB2) Gln27Glu genetic polymorphism in patients receiving β-blocker therapy after percutaneous coronary intervention.METHODSADRB2 Gln27Glu genotypes were measured by TaqMan genotyping technique in 384 patients receiving β-blocker after percutaneous coronary intervention from Guangdong General Hospital.RESULTSGenotype frequencies accorded with Hardy-Weinberg equilibium (P>0.05). There was no significant difference in clinical characteristics among different genotypes (P>0.05) and neither was there in the kinds of β-blockers. Cox proportional hazards model demonstrated left main disease, diabetes and hypertension were strongly related with major adverse cardiac events (MACE) [relative risk(RR):2.661 (95% CI: 1.122～6.307), 2.431 (95% CI: 1.127～5.242) and 2.98 (95% CI: 1.128～7.871), respectively;allP<0.05].ADRB2 Gln27Glu genetic polymorphism was not related to MACE (RR:1.408, 95% CI: 0.650～3.053,P>0.05).CONCLUSIONADRB2 Gln27Glu genetic polymorphism was not related to the clinical effect of β-blocker therapy after percutaneous coronary intervention.

Receptors,adrenergic,beta-2; Genetic polymorphism; Percutaneous coronary intervention; β-Blockers,adrenergic; Major adverse cardiac events

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2012.05.029