血管紧张素转换酶抑制剂对无左心室功能不全的冠心病患者预后的影响

耿雪 崔炜

血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEI)是最常用的心血管药物之一。研究表明，ACEI可以明显改善高血压患者［1］、近期有心肌梗死的患者［2］及近期接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronary intervention，PCI)患者［3］的预后，对于充血性心力衰竭或左心室功能不全的冠心病患者也有无可争议的益处［4］。但是ACEI对于没有心力衰竭和(或)左心室功能不全冠心病患者的心血管保护作用存在争议［5-7］。本研究目的是评价无心力衰竭和左心室功能不全的冠心病患者长期应用ACEI是否有效，对现有的ACEI治疗心衰和左心室功能不全的冠心病患者作用的meta分析［4］进行补充。

1 材料和方法

1.1 纳入标准

研究对象为无心力衰竭临床表现和体征并且射血分数≥40%的冠心病患者。试验类型均为随机对照试验。试验组为接受ACEI治疗的患者，对照组为接受安慰剂治疗的患者，两组间除接受治疗方式不同外，基础药物治疗和其他基线情况均匹配。随访期限≥2年。指标包括心血管病死率和至少下列5点之一:总病死率、脑卒中、血运重建术、因心力衰竭入院率、非致死性心肌梗死的发生率。

1.2 检索策略

以 angiotensin-converting enzyme inhibitors，coronary artery disease，randomi(s)zed controlled trials，clinical trials，myocardial infarction为检索关键词，利用网络资源检索1996年1月至2011年4月的相关资料，包括检索 MEDLINE、EMBASE、IPA数据库及二次资源，检索语种不限。

1.3 资料提取和质量评价

2名独立的评价员选择试验，独立录入试验相关数据。主要内容包括:(1)一般资料:纳入研究的标题、第一作者、刊物名称、发表出版时间、语种、样本量等;(2)研究特征:观察对象、研究方法、干预措施及质量控制;(3)结果指标:心血管病死率、总的病死率、非致死性心肌梗死的发生率、脑卒中的发生率、血运重建术的发生率、心力衰竭入院率。若不一致时，通过评价员间相互讨论解决，如仍有不同意见则咨询第三位评价人。纳入研究的方法学质量评估按照国际标准进行，包括随机分配的方法、随机方案的隐藏、盲法以及报告退出病例等［8］。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 纳入试验的特点

检索出文献1153篇，经阅读题目和摘要，排除重复文章438篇，可能符合标准的文献有51篇;进一步阅读全文，剔除重复或不符合纳入标准的文献，最 终 纳 入 7 项 试 验 (HOPE［5］、EOROPA［6］、PEACE［7］、PART-2［9］、QUIET［10］、CAMELOT［11］、IMAGINE［12］)，共 36053 例患者，其中 ACEI组18052例，安慰剂组18001例。各纳入试验的主要特征见表1。7项临床试验中所有试验均报道了心血管病死率和总病死率，分别有6项试验报道了非致死性心肌梗死的发生率，6项试验报道了血运重建术的发生率，5项试验报道了心力衰竭住院的发生率，5项试验报道了心脏停搏的发生率，4项试验报道了脑卒中或TIA发生率。

2.2 各研究方法学的质量评估结果

纳入的7项临床试验均采用随机分配、双盲的方法，HOPE、QUIET、EUROPA、PEACE 均由独立的委员会监测试验每个方面和步骤，PART-2、CAMELOT、IMAGINE也详细描述了盲法的隐藏和随机方案且方法正确。所有试验均描述了退出人数及原因。纳入试验均将试验组与对照组的基线情况进行了对比，结果两组的基线情况匹配。所有试验采用意向性分析原则。

2.3 各项研究结局固定效应模型分析

不同研究结局纳入试验例数不同，但行异质性检验均显示资料的同质性较好，均采用固定效应模型分析。与安慰剂组相比，ACEI可减少无心力衰竭的冠心病患者心血管病死率、总病死率、非致死性心力衰竭的发生率、血运重建术的发生率、脑卒中或TIA的发生率、心力衰竭入院率以及心脏停搏的发生率，且差异有统计学意义。见表2。

表1 纳入实验特征

表2 各项研究结局固定效应模型分析

2.4 敏感性分析

2.4.1 通过固定效应模型分析和随机效应模型分析比较的方法进行敏感性分析，结果见表3。固定效应模型和随机效应模型的结果相近似，表明本研究meta分析的结果具有较好的稳定性。

2.4.2 亚组分析 因为HOPE试验在meta分析中占有较大的权重，故去除HOPE试验后检测ACEI的作用。应用ACEI仍显示减少心血管病死率(OR=0.89，95%CI:0.78 ～ 1.02)、总病死率(OR=0.89，95%CI:0.80～0.98)、非致命心肌梗死发生率(OR=0.95，95%CI:0.84 ～1.07)和血运重建术(OR=0.93，95%CI:0.75～1.16)。但由于纳入试验减少、例数减少，导致心血管病死率、发生率、血运重建术的结果中，ACEI组与安慰剂组差异无统计学意义。

表3 敏感性分析

因为无心力衰竭和左心室功能不全的临床证据并不等同于受保护的左心室功能，除外EUROPA和PART-2进行敏感性分析，ACEI显示减少心血管病死率(OR=0.82，95%CI:0.72～0.93)、总病死率(OR=0.86，95%CI:0.78 ～0.95)、非致命心肌梗死发生率(OR=0.85，95%CI:0.75 ～0.95)、血运重建术(OR=0.93，95%CI:0.84～1.02)。但由于纳入试验减少、例数减少，导致血运重建术的结果中，ACEI组与安慰剂组差异无统计学意义。

通过不同的敏感性分析检验多重假设获得点估计值与最初结果相似，但是因为纳入试验减少、例数减少，95%CI范围更大。

3 讨论

分析结果证实即使对于无心力衰竭的冠心病患者在常规治疗的基础上添加ACEI类药物，主要心血管事件的发生率亦有显著的减少，此点与Dagenais等［13］对 HOPE、EUROPA 及 PEACE 3 个试验所进行的meta分析结果一致。这一分析结果为不合并左心室功能不全的冠心病患者常规应用ACEI药物提供了进一步证据。

ACEI可通过多种机制减少心血管事件的发生。除已确定的降低血压、减少左心室肥厚的作用外，还可能有抗动脉粥样硬化作用。ACEI类药物可以通过改善内皮功能、增加缓激肽水平、增加内皮型一氧化氮合酶的表达和活化、减少平滑肌增生因子的表达改善内皮依赖性的血管扩张［14-16］。应用ACEI还可以抑制血管炎症反应，减少动脉粥样硬化的进展，减少金属蛋白酶2和9的活化，增强斑块的稳定性，减少血栓形成，改善纤维蛋白溶解作用［17］。

然而，并非所有ACEI的临床试验均显示ACEI具有心血管保护作用，尤其是左心室收缩功能较好的患者更是如此，即试验间存在一定的异质性。异质性的存在除可能是因为一些试验样本量较小外，还可能有其他的原因。

首先，不同试验中患者基础特征、辅助治疗情况及心血管危险程度存在差异。如HOPE试验中患者心血管事件发生风险更高，年龄更大，女性及糖尿病患者更多［5］。而PEACE试验中患者有更优化的辅助治疗［7］，IMAGINE试验的患者则都是采用冠状动脉旁路移植术进行了完全血运重建的再发心血管事件相对低危患者［12］。其次，不同试验随访期不同，也可以部分解释试验间的异质性。QUIET和CAMELOT 试验随访时间仅 2 年［10-11］，而 HOPE、PEACE、EUROPA 随访时间均大于 4 年［5-7］。在HOPE试验中缺血事件曲线直到2年后才有分歧［5］，因此试验应该有4年以上的随访期才可能显示治疗的效果。第三，不同ACEI类药物间药效学和药代学的不同也可能是试验间异质性的原因之一，但是7个试验5种药物均具有高亲组织性和亲脂性，不能解释试验间异质性。另外，试验的药物剂量不同也可能是原因之一。QUIET试验中喹那普利的剂量为20 mg/d，远小于常规使用的标准剂量40 mg/d，这一较小的剂量对于抗动脉粥样硬化的进展可能无作用。

试验间异质性的另一解释是不同试验患者血压下降的程度不同。众多试验性研究和临床试验支持这一观点。但是，ACEI通过改善内皮功能减少血栓形成的作用不是通过血压下降可以达到的。HOPE和PEACE试验患者血压下降水平相同，但终点事件的比值比却大相径庭。因此，这一原因亦不是试验间异质性的惟一解释。

meta分析具有一些临床试验所没有的优点。每一个临床试验的结论仅适用于与试验对象有相同特征的人群，本研究分析总结了具有不同特征的具有不同伴随治疗的人群的临床试验，扩大了试验的适用人群。此外，有的试验结果存在一定的不一致性，meta分析通过消除一些干扰因素，对文献有更客观的评价，得出更客观的结论。

本研究也存在一定的局限性。首先，几个试验对于左心室功能和冠心病应用了一个广义的定义，因此疾病分类错误、试验对象的纳入错误可能导致入选偏倚。其次，本研究使用出版文献提供的原始数据，并没有评价每一患者的个体数据，故可能存在试验条件偏倚。

因为大部分的meta分析所纳入的试验均为发表的文章，而阳性结果的试验更易于发表，这确实使几乎所有的meta分析均具有一定的发表偏倚，即选择偏倚。但随着人们对阴性结果意义的认识提高，这种偏倚逐渐减小，而本研究所纳入试验由表2可以发现大部分试验本身95%可信区间包括1，即试验本身认为ACEI不会减少心血管不良事件的发生的，与本研究的结论相反，所以该meta的选择偏倚可以忽略。

综上所述，对于无左心室功能不全的冠心病患者，在应用常规治疗药物包括抗血小板聚集药物、β受体阻滞剂、降脂药、钙离子拮抗剂基础上或者已行血运重建术术后加用ACEI类药物可以明显减少总病死率和主要心血管事件的发生率。这一结论联系以前关于ACEI对于心力衰竭的冠心病患者有有益作用的报道，ACEI应该系统地应用于证实有冠心病的所有患者。

［1］Czernichow S，Zanchetti A，Turnbull F，et al.The effects of blood pressure reduction and of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events according to baseline blood pressure:meta-analysis of randomized trials.J Hypertens，2011，29:4-16.

［2］Preobrazhenskiǐ DV，SidorenkoBA， PershukovIV， etal.Angiotensin converting enzyme inhibitors in acute period of myocardial infarction:the place of zofenopril. Kardiologiia，2006，46:89-95.

［3］Otsuka M，Yamamoto H，Okimoto T，et al.Long-term effects of quinapril with high affinity for tissue angiotensin-converting enzyme after coronary intervention in Japanese.Am Heart J，2004，147:662-668.

［4］Flather MD，Yusuf S，Kober L，et al.Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heartfailure or left-ventricular dysfunction:asystematicoverview ofdatafrom individual patients.Lancet，2000，355:1575-1581.

［5］Yusuf S，Sleight P，Pogue J，et al.Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor，ramipril，on cardiovascular events in high-risk patients.N Engl J Med，2000，342:145-153.

［6］Fox KM，EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindoprilin stablecoronary Arterydisease Investigators.Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease:randomised，double-blind， placebo-controlled， multicentre trial (the EUROPA study).Lancet，2003，362:782-788.

［7］Braunwald E，Domanski MJ，Fowler SE，et al.Angiotensinconverting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease.N Engl J Med，2005，14:11-13.

［8］Gluud LL，KjaergardLL， ThorlundK， etal. Correction:reported methodologic quality and discrepancies between large and small randomized trials in meta-analyses.Ann Intern Med，2008，149:219.

［9］Macmahon S，Sharpe N，Gamble G，et al.Randomized，placebocontrolled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor，ramipril，in patients with coronary or other occlusive arterial disease.J Am Coll Cardiol，2000，36:438-443.

［10］Pitt B，O'neill B，Feldman R，et al.The QUinapril ischemic event trial(QUIET):evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function.Am J Cardiol，2001，87:1058-1063.

［11］Nissen SE，Tuzcu EM，Libby P，et al.Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure:the Camelot study:a randomized controlled trial.JAMA，2004，292:2217-2225.

［12］Rouleau JL，Warnica WJ，Baillot R，et al.Effects of angiotensinconverting enzyme inhibition in low-risk patients early after coronary artery bypass surgery.Circulation，2008，117:24-31.

［13］Dagenais GR，Pogue J，Fox K，et al.Angiotensin-convertingenzyme inhibitors in stable vascular disease withoutleft ventricular systolic dysfunction or heart failure:a combined analysis of three trials.Lancet，2006，368:581-588.

［14］Schlaifer JD，Mancini GB，O'neill BJ，et al.Influence of smoking statuson angiotensin-converting enzyme inhibitionrelated improvement in coronary endothelial function.TREND Investigators. Trialon Reversing EndothelialDysfunction.Cardiovasc Drugs Ther，1999，13:201-209.

［15］Dzau VJ，Bernstein K，Celermajer D，et al.Pathophysiologic and therapeutic importance of tissue ACE:a consensus report.Cardiovasc Drugs Ther，2002，16:149-160.

［16］VJ Dzau.Mechanism of protective effects of ACE inhibition on coronary artery disease.1998:J2-J6.

［17］Brugts JJ，Danser AH，de Maat MP，et al.Pharmacogenetics of ACE inhibition in stable coronary artery disease:steps towards tailored drug therapy.Curr Opin Cardiol，2008，23:296-301.