非氨基糖苷类药物引发耳毒性文献的回顾性分析

北京市石景山区广宁街道社区卫生服务中心（0004）王芙荣 王跃峰

卫生部北京医院（100730）刘朋2

随着对氨基糖苷类抗生素使用的监管力度增大，其引发耳毒性的文献报道已少有出现。但是，近些年非氨基糖苷类药物引发耳毒性的报道日趋增多，临床应加以重视。

1 资料与方法

检索1998年1月～2010年12月中国知网（CNKI）和万方数据库，输入“非氨基糖苷类药物”、“耳毒性”等关键词，共检索文献97篇，筛选病例166例纳入调查，按设计标准分别对不良反应所涉及到的患者资料、不良反应发生时间、临床表现、转归进行统计。

2 结果

2.1 性别与年龄分布 在1 6 6例病例中，男性84例，女性82例，平均年龄（47.5±8.2）岁，最小年龄2岁，最大年龄71岁。

2.2 耳毒性发生的类型与分布 在166例病例中，出现耳鸣者97例，眩晕和平衡失调者49例，轻度耳聋者17例，重度耳聋者3例。

2.3 给药途径 在166例病例中，口服给药出现耳毒性53例，静脉、皮下、肌肉给药出现耳毒性103例。

2.4 导致耳毒性的药物药品类别分布及构成比 在166例病例中，引发耳毒性主要是抗感染药、心脑血管类药物、麻醉药物，抗肿瘤药，其他药物引起的耳毒性散在发生。见附表1。

2.5 导致耳毒性的药物发生时间分布及构成比 在166例病例中，用药1～7天出现耳毒性比例最大占55.4%，其次是用药后11～30天出现耳毒性占34.4%，其他散在发生。见附表2。

2.6 转归 在166例病例中，146例患者停药或经对症治疗后症状消除，约占87.9%,1 7例患者听力轻度下降，约占10.2%,3例患者听力严重下降或丧失，约占1.9%。

3 分析与讨论

耳毒性药物引起中毒时的临床表现主要为耳鸣、耳聋、眩晕和平衡失调等[1]，不同的药物对第8 对脑神经选择性损害的部位有所不同，临床表现可分为耳蜗神经损害和前庭损害，有时可对两者的功能兼有影响。损害耳蜗的药物：卡那霉素、阿米卡星、新霉素、巴龙霉素、万古霉素、顺铂;损害前庭的药物：链霉素、庆大霉素、妥布霉素、米诺霉素；损害耳蜗和前庭的药物：依他尼酸、呋塞米、布美他尼、卡铂、氯霉素、卷曲霉素、氯喹；非特异性损害的药物：异烟肼、水杨酸盐、奎宁、乙胺嘧啶、去铁胺[2]。

3.1 耳毒性与性别、年龄的关系 在166例病例中，男女比例接近1：1，儿童，成年人，老年人均有不良反应病例报道，但儿童听觉系统发育不完善，老年人听觉衰退，此外，儿童和老年人肝肾功能均不完善易造成药物蓄积，用药时应注意。

3.2 耳毒性与给药途径的关系 在166例病例中，口服给药耳毒性发生率明显低于静脉、皮下、肌肉给药。

3.3 耳毒性与给药时间的关系 从附表2可以看出在166例病例中，用药后1～30天是耳毒性的高发期，尤其以1～7天比例最高，占55.4%，因此，这一时期要注意监测，一旦出现不良反应立即停药，并对症治疗。

3.4 耳毒性与用药情况的关系 从附表1可以看出在166例病例中，抗感染药物引发的耳毒性的比例最大，占34.9%，大环内酯类[3～9]能产生剂量依赖的可逆的双侧听力损害并有耳鸣，此类药物在儿童中应用较为广泛，因此在使用中应以口服给药为主并注意剂量和疗程的控制；喹诺酮类药物[10～13]应用广泛，其听力损害机制尚不明确，但不良反应报道逐年增多，临床应用该类药物时应检测患者听力，老年人和肝肾功能不全者慎用。四环素类以米诺环素常见，尤其在女性患者且剂量超过每日100mg时出现听力损害的几率增大[14]。硝基咪唑类[15]以甲硝唑、替硝唑常见，此类药物如应用时间过长或剂量过大易出现耳毒性。近来认为，肽类抗生素（万古霉素）的耳毒性与过去制剂中的杂质有关[16]。其他如青霉素、抗结核药引发耳毒性散在发生[17][18]。

附表1 导致耳毒性药品类别分布及构成比

附表2 导致听力损害的药物发生时间分布及构成比

心、脑血管类药物导致耳毒性占24.7%居第二位，乙酰水杨酸引发的病例报道多见，其机制是使内耳及第八颅神经的生化及电生理变化，降低耳蜗血流量，导致组织缺血，改变感觉细胞功能是主要因素。同时，抑制耳蜗内血管舒张、前列腺素的合成，提高环淋巴去甲肾上腺素、白三烯的水平，干扰膜离子运输、耳蜗内酶的功能（如胆碱酯酶）和磷酸盐的代谢，也对耳毒性的产生有一定作用[19]。利尿剂甘露醇的耳毒性机制是抑制耳蜗Na+,K+代谢，改变耳蜗血管及细胞膜的通透性，破坏毛细胞及听神经正常活动的内环境。呋塞米可直接作用于前庭纹，改变内淋巴屏障，降低内淋巴K+水平及内耳蜗的电势[20]。硝酸酯类药物（如硝酸甘油）的机制是使鼓膜及中耳音导结构的小血管扩张充血影响传导功能。心、脑血管类药物需长期服用，因此，更要警惕药源性耳毒性。

麻醉药物导致耳毒性占17.0%居第三位，其机制是全麻后听力损害的机制，目前还不是很清楚，可能与中耳压力改变、听觉器官血管病理变化、脑脊液压力改变、栓塞及耳毒性药物的使用等因素有关。过度或突然的中耳压力改变可使鼓膜穿孔，产生明显的听力损害。局部麻醉麻醉时，氧化亚氮可以产生中耳压力波动，在氧化亚氮的摄取和消除期，鼓膜向内或向外移位甚至穿孔，破坏中耳传导结构的重建。鼓膜内压力波动的幅度与氧化亚氮吸入浓度及其改变的速率有关，氧化亚氮吸入浓度过高或其改变速率过快可能导致鼓膜穿孔产生听力损害。血管内皮损伤可能是全麻发生听力损害的另一原因，通过光化学损伤大鼠内耳循环的内皮细胞建立动物模型，发现当大鼠内耳血管内皮细胞损伤后，其动作电位很快消失，同时血小板黏附和聚集，使内耳毛细胞发生缺血性损伤导致听力损害。

其他类药物（包括局部用药，中成药，免疫抑制剂等）所引发的耳毒性病例报道散在发生。

4 结论

引发耳毒性的非氨基糖苷类药物种类各异，会造成患者耳鸣、眩晕和平衡失调，严重者出现耳聋，给正常生活带来不便，因此建议：①临床医师在用药前必须检测患者听力，询问过敏史和家族史。②正确选择药品的同时还要严格掌握用药的剂量，频次和给药方式，即使在正常用法用量下，也要警惕耳毒性的发生。③用药中和停药后1～30天应密切观察，一旦出现耳毒性立即停药并对症治疗。④对儿童，老年人，肝肾功能不全者加强监护。⑤避免与氨基糖苷类药物联用。