晚期限局性非小细胞肺癌替吉奥顺铂同步调强放疗的效果观察

梁 华，贺文茜，张海梅，张清山

非小细胞肺癌是目前世界主要癌症病死原因之一，对于不可切除的晚期限局性非小细胞肺癌的标准治疗模式是同步放化疗。但是此种联合方案往往产生相当严重的不良反应，如骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎等，从而影响了患者的治疗依从性，延长了治疗时间，增加了经济负担。替吉奥是一种由替加氟、吉美嘧啶 （CDHP）及奥替拉西钾（OXO） 按照 1∶0.4∶1 组成的新型口服抗肿瘤药物[1]。大量Ⅰ期及Ⅱ期临床研究已经证实，替吉奥对多种实体瘤具有明显的抑制作用，如胃癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌，包括肺癌[2]。有文献报道替吉奥具有明显的放疗增敏作用[3]。本文旨在观察替吉奥联合顺铂同步调强适形放疗治疗晚期限局性非小细胞肺癌疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 42例于2010-10～2011-03就诊笔者所在医院的初治无法手术或不愿手术的Ⅲ期NSCLC患者。其中男26例，女16例；年龄32～78岁，中位年龄54岁。非鳞癌19例，鳞癌20例，其它3例。所有患者符合以下临床特征：均经病理学确诊，PS评分0～2，有明确的可测量病灶，预计生存期大于3个月，无严重的脏器功能损害，具体见表1。所有患者化疗前均进行基线测定，包括经CT或MRI测得的初始病灶大小，血常规，肝肾功，血凝常规等。

1.2 治疗方法 ①化疗：所有患者均接受替吉奥联合顺铂（SP）化疗：替吉奥（商品名:苏立，齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150），根据体表面积调整剂量：40mg，BSA<1.25m2；50mg，BSA 1.25～1.5m2；60 mg，BSA>1.5 m2，口服 2 次/d，d1～14，联合顺铂25mg/m2静脉滴注1次/d，d1～3化疗，每3周重复；②放疗：于第1周期开始同步行胸部调强放疗，患者空腹4～6 h后行胸部螺旋CT或PET-CT强化扫描定位，扫描层厚3～5mm，扫描范围上至下颌骨下缘，下到膈肌下缘，Precise计划治疗系统勾画靶区，根据影像解剖结构逐层勾画大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）包括原发病灶及纵隔转移淋巴结；临床靶体积（clinical target volume，CTV）为GTV外放 0.8 cm，计划靶体积（planning target volume，PTV）为CTV各方向外放1.0～1.5 cm。勾画临近重要脏器使脊髓最大受量≤45Gy，双肺V20≤25%，心脏V40≤20%，食管 V50≤15%。 放疗剂量 DT58～66Gy/29～33 F。同步放化疗结束后再行2周期SP方案巩固化疗。

表1 42例患者的一般临床资料

1.3 评价标准 同步放化疗及巩固化疗结束后进行疗效评价。化疗近期疗效评价根据实体瘤评价标准RECIST1.0分为：完全缓解 （CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD），并以 CR+PR 计算客观有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。治疗不良反应按照CTCAE3.0分级标准进行评判。中位随访期为15个月，进一步计算无进展生存期（PFS）及1年生存率。

1.4 统计学分析 采用χ2检验分析有效率间的统计学差异，用Kaplan-Meier法估计无进展生存率。所有统计采用SPSS17.0软件进行分析。

2 结 果

2.1 治疗依从性 42例中有2例（4.8%）在同步放化疗阶段因不能耐受不良反应而终止观察（Ⅲ度口腔黏膜炎1例，Ⅲ度放射性食管炎1例）。另有1例（2.4%）因Ⅳ度骨髓抑制延迟化疗而失访。其余39例（92.8%）均完成全程治疗。总体依从性良好。

2.2 近期疗效 在完成观察的39例中，CR 1例，PR 26例，SD 7例，PD 5例，有效率为69.2%，疾病控制率为87.2%。其中，鳞癌患者与非鳞癌患者有效率无统计学差异（χ2=0.011，P=0.915）。 见表2。

表2 不同病理类型的有效率

2.3 生存分析 参与观察的39例中位随访期为15个月，中位无进展生存期 （PFS）为11.2个月（95%CI：7.652~14.748），见图1。 在鳞癌及非鳞癌患者中，中位PFS分别为11.2个月 （95%CI:6.817~15.583）和 10.5 个月 （95%CI:4.670~16.330），Logrank检验无统计学差异 （Log-rankχ2=0.790，P=0.374），见图2。由于观察时间有限，至本次随访结束时，仅6例病死，1年生存率为84.6%，未能统计总生存期，这将于后续研究中继续观察。

图1 39例无进展生存率曲线

图2 不同病理类型无进展生存率曲线

2.4 安全性分析 42例进入同步放化疗阶段观察，1例发生Ⅲ度口腔黏膜炎，1例Ⅲ度放射性食管炎。常见的3～4级毒性反应主要为白细胞下降及粒细胞下降。无放化疗相关性致死病例。

40例进入巩固化疗阶段观察，本阶段3～4级毒性反应发生率较低，常见的3～4级毒性反应为贫血，有3例患者发生放射性肺炎，1例因Ⅳ度白细胞下降延迟化疗。如表3所示。

表3 安全性分析

3 讨 论

替吉奥胶囊是一种新型的口服5-氟尿嘧啶（5-FU）衍生物，它是由由替加氟、吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（OXO）按照 1∶0.4∶1 摩尔比组成。替吉奥胶囊有三方面作用机制：替加氟作为5-FU的前体药物，是替吉奥胶囊的主要抗肿瘤成分，但由于替加氟代谢后所产生的氟尿嘧啶在体内极不稳定，容易被正常器官和肿瘤组织中的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）快速降解达85%以上而失活[4]。吉美嘧啶是一种强力的DPD可逆性竞争抑制剂，能有效减缓氟尿嘧啶的分解，在血浆中长期保持高浓度的5-FU水平从而提高抗肿瘤效力。奥替拉西口服吸收后可在胃肠道选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶（OPRT），从而阻断5-FU磷酸化引起的胃肠道毒性，减轻了替加氟的胃肠道不良反应。

与胃、肠、乳腺等器官相比，肺组织中DPD活性最高[5]。体外研究表明，5-FU和卡培他滨对肺癌细胞株的抗肿瘤疗效随着DPD活性升高而降低，而替吉奥作为复方制剂，能有效抑制DPD活性，故其抗肿瘤疗效与肿瘤内DPD浓度无关。因而替吉奥胶囊被尝试用于NSCLC的治疗。

一项Ⅱ期研究证实，替吉奥单药治疗晚期非小细胞肺癌其有效率22%，中位生存时间10.2个月[6]。2010年ASCO会议上发表的LETS研究显示，替吉奥联合卡铂与紫杉醇联合卡铂治疗晚期NSCLC中位生存期为15.2个月对13.3个月，1年生存率为57.3%对55.5%，无统计学差别[7]，其疗效不亚于标准含铂两药方案。2011年西日本胸部肿瘤协作组一项多中心Ⅱ期临床研究（WJTOG3706）显示，替吉奥联合顺铂联合同步放疗治疗局部晚期NSCLC客观有效率达84%，1年和2年生存率分别为88%和70%，中位PFS为20个月，3～4级粒细胞下降为26%，血小板下降为9%，3级食管炎9%[8]。另有研究发现替吉奥与顺铂联合治疗非小细胞肺癌在各种组织细胞类型中均有效，这与另一种胸苷酸合成酶（TS）抑制剂——培美曲塞不同，后者对鳞癌治疗效果较差。

综上所述，替吉奥联合顺铂联合同步调强放疗治疗晚期限局性NSCLC疗效确定，不良反应较小，且口服给药方便，患者依从性较好，尤其对老年患者或体质差的患者是一种较为安全的治疗选择。

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