AMA阳性的原发性胆汁性肝硬化患者的临床特征

郑娉娉，王 颖，王炳元，王 菲，丁媛媛，李金萍，王柏芳，李雪华

中国医科大学附属第一医院消化内科，辽宁 沈阳 110001

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种病因未明确的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病［1］。多见于中老年女性，以高滴度的抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody，AMA)阳性及免疫介导的肝内中小胆管破坏为特征。PBC与临床常见的病毒性肝炎肝硬化如慢性乙型肝炎肝硬化(HBV-C)的发病机制不同，另外，它以肝硬化命名，但临床就诊的患者并非都出现肝硬化改变，因此两者的临床特点和生物化学指标可能存在一定差异。本文比较了36例AMA阳性的PBC患者和36例年龄相匹配的HBVC患者的相关临床资料、血常规、肝功能、肾功能、凝血功能及血脂等生物化学指标，旨在探讨该病的临床特点，以指导治疗及预后的判断。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2005年1月～2011年6月于中国医科大学附属第一医院住院确诊为PBC的患者共36例，诊断符合2009年美国肝脏病学研究协会的实践指南［2］，如果符合下列三个标准中的两项诊断可以建立:(1)胆汁淤积的生化学证据，主要基于ALP升高;(2)血清AMA阳性;(3)非化脓性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。本文所选患者均有胆汁淤积表现，AMA或AMA-M2阳性，并排除其他各类肝炎。肝病的严重程度按 Child-Pugh评分分为 A、B、C级(PBC 组 TBIL ＜ 68 μmol/L 计1 分，68 ～170 μmol/L计2分，＞170 μmol/L计3分)，其中 PBC组均为 A级(9例)和B级(27例)患者;另随机选择年龄相匹配的同期住院的Child-Pugh评分A级和B级的HBV-C患者各10例及26例为对照组。

1.2 方法 采集患者临床资料包括性别、年龄、症状体征及合并疾病等;所有患者禁食8 h后，采集血清样本，检测血常规、肝功能、肾功能、凝血三项、血脂和肝炎病毒标志物等，腹部超声、CT或是MRI等影像学检查。比较PBC组和HBV-C组患者的临床特点和生物化学指标。根据Child-Pugh分级，进一步分析两组血常规和血脂的差异。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行数据统计学分析，计数资料以例数或百分率描述，用卡方检验进行组间比较;计量资料中符合正态分布的资料以表示，组间比较用t检验;偏态资料以中位数(M)表示，数据采用轶和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 PBC组主要以中老年女性为主，女30例(83.3%)，男6 例(16.7%)，年龄 29 ～77 岁，平均(53.5 ±11.5)岁;HBV-C 组男性(77.8%)多于女性(22.2%)，年龄32～82 岁，平均(56.4 ±12.8)岁。两组年龄差异无统计学意义。

2.2 临床表现 PBC组最常见的临床表现是黄疸24例(66.7%)和乏力23例(63.9%)，其次为脾肿大18例(50.0%)，食欲不振及皮肤瘙痒各12例(33.3%)，腹水7例，肝肿大6例，上消化道出血4例。HBV-C组常见的临床表现是脾肿大34例(94.4%)，腹水18例(50.0%)，上消化道出血 14 例(38.9%)，而黄疸仅 4例。PBC组合并干燥综合征3例，疑似干燥综合征5例，类风湿性关节炎2例，多发性皮肌炎1例。本研究的HBV-C组中无伴发其他自身免疫性疾病的病例。

表1 PBC和HBV-C的生物化学指标的比较Tab 1 Comparison of biochemical indices between PBC and HBV-C groups

2.3 PBC组和HBV-C组的生物化学指标比较表1可见，HBV-C组PLT明显降低，WBC虽在参考范围［(3.7 ～9.1)×109/L］内，但比 PBC 组明显下降，两者组间差异均有统计学意义;两组尤其是PBC组的RBC、Hb水平显著降低，但差异无统计学意义;MCV、MCH和MCHC水平显示两组红细胞为正常色素正常大小，两组差异无统计学意义。PBC组较HBV-C组的ALT、AST、ALP、GGT、TBIL 及 DBIL 水平显著升高，而PT在HBV-C组明显延长(P=0.000)。两组的肾功能指标BUN和Cr，及血脂指标TG、TC、HDL-C和LDLC水平均在参考范围之内，但组间差异有统计学意义。

2.4 不同Child-Pugh分级患者的血常规和血脂比较(见表2、3)Child-Pugh A级患者中，PBC组和HBVC组的WBC、RBC、Hb及PLT水平差异无统计学意义。Child-Pugh B级患者中，HBV-C组的WBC和PLT水平较PBC组明显降低(P＜0.05)，而RBC和Hb水平无明显差异。MCV、MCH及MCHC水平在Child-Pugh A级和Child-Pugh B级患者中均无明显异常，组间差异亦无统计学意义。即使各组患者的血脂各项指标均在参考范围之内，PBC组患者无论是Child-Pugh A级还是B级，TG、TC及LDL-C的水平均高于HBV-C组，但在Child-Pugh A级中该差异无统计学意义，而在Child-Pugh B级中差异非常明显(P＜0.01)。Child-Pugh A级患者中，HBV-C组HDL-C水平略低于PBC组，但差异无统计学意义，但在B级患者中，HBV-C组显著高于PBC组(P=0.006)。

表2 Child-Pugh A级患者血常规和血脂的比较Tab 2 Comparison of blood routine and serum lipids levels between two groups in Child-Pugh stage A patients

表3 Child-Pugh B级患者血常规和血脂的比较Tab 3 Comparison of blood routine and serum lipids levels between two groups in Child-Pugh stage B patients

3 讨论

PBC是一种渐进性发展的自身免疫性肝病，好发于中年女性，早期常见症状为乏力和皮肤瘙痒。本研究中，PBC的男女比例为1∶5，平均年龄为(53.5±11.5)岁，大部分患者(66.7%)以皮肤巩膜黄染为主诉入院，出现腹水和上消化道出血的占少数，而乏力及皮肤瘙痒等早期症状往往被患者忽略，或在基层医院长期辗转治疗后不明显。HBV-C组患者则较多以腹水和上消化道出血等原因入院就诊，多数既往已明确诊断，而出现明显黄疸的较少。PBC常伴有如干燥综合征、甲状腺炎、类风湿性关节炎等疾病的临床表现。本组病例较多合并干燥综合征。

根据Child-Pugh分级显示，入组的PBC患者主要为A和B级，未见C级病例。本研究中有1例肝脏活组织检查显示轻度肝纤维化。说明PBC的命名并不能完全反映患者早中期的临床和病理特征，肝硬化仅是终末期的表现。所以有学者就建议给予PBC其他命名，如原发性胆管-肝炎［3］，这样不仅能准确描述疾病的特点，也有助于减轻患者对肝硬化诊断的心理不适感。

反映胆管功能和胆汁代谢指标的GGT、ALP及TBIL、DBIL水平PBC组明显高于HBV-C组;即使未达到Child-Pugh C级，HBV-C组的凝血功能也较PBC组显著异常，说明病毒对肝功能的影响远重于免疫的异常，也是病毒相关肝硬化预后不良的重要原因。两组肾功能的比较也看出这一趋势。BUN和Cr的均值虽在参考范围之内，但HBV-C组显著高于PBC组(P＜0.05)，这可能与前者存在 HBV 相关性肾炎［4］，上消化大出血，或是重度腹水［5］造成肾脏功能损伤有关。有研究指出［6-7］，相同肾小球滤过率的情况下，女性的Cr水平比男性低。PBC组主要以女性为主，Cr水平较低未必说明其肾功能比HBV-C好，要密切结合临床实际综合判定，或者需要探讨更好的评价指标。

肝硬化患者常因脾脏功能亢进出现WBC、RBC、Hb，尤其是PLT的减少。若排除急性上消化道出血原因，RBC及Hb水平的下降往往晚于PLT和WBC水平的下降。如前所述，PBC并非是真正意义上的“肝硬化”，引起脾功能亢进的程度不同，WBC和PLT水平的下降就无HBV-C患者明显，Child-Pugh B级两组间差异具有统计学意义。另外，慢性肝病和肝硬化患者脾功能亢进造成PLT分布异常和破坏的增多并不是唯一的原因，促血小板生成素的减少［8］、血小板相关的自身抗体增多等多种因素均有参与［9］，但不同原因肝硬化引起的PLT减少机制和程度研究较少，值得进一步探讨。HBV-C组出现上消化道出血的并发症较PBC组多，导致RBC和Hb均明显下降。但有趣的是，RBC和Hb在PBC组似乎下降幅度更大，提示PBC患者可能还存在其他贫血原因。PBC患者长期肝内胆汁淤积，分泌和排泄至肠腔的胆汁减少，营养物质的吸收可能更受影响。一项基于儿童慢性肝病和贫血的研究发现，胆汁淤积性肝病儿童的平均Hb水平比非胆汁淤积性肝病的儿童低;对比口服铁剂治疗前后的血清铁含量，前者的肠道铁吸收量不如后者，贫血虽有改善，但Hb水平仍低于后者。该研究认为，非胆汁淤积性肝病患者主要因缺铁造成贫血，胆汁淤积性肝病的患者可能同时存在炎症介导的贫血［10］。另外，PBC合并恶性贫血［11-13］也有多例报道。一项包括157例PBC患者的cohort研究探讨了壁细胞抗体(gastric parietal cell antibody，GPA)、内因子抗体(intrinsic factor antibody，IFA)的阳性率和恶性贫血的发生率，显示IgG-GPA检出率为31.8%，明显高于对照组;12%的GPA阳性患者同时存在IgG-IFA阳性，这些患者的维生素B12水平明显下降，且均出现恶性贫血［14］。有学者认为PBC是腺体干燥综合征(表现为眼干、口干、胆道改变和腺体低分泌)的一部分，而胃腺体也可能包括在内，都源自小管上皮破坏的自身免疫机制［15］，然而这一理论仍有待进一步证实。PBC还可伴发自身免疫性溶血性贫血(AIHA)，尤其是温性抗体型［16-17］。因此，临床工作中对于PBC尤其是胆红素突然升高的贫血患者，应注意筛查如AIHA、恶性贫血等疾病，及时应用激素或补充维生素B12治疗。

PBC患者由于胆小管的堵塞，血中脂质和胆固醇可持续升高，甚至出现黄色瘤［2］;当肝脏功能衰竭、肝脏合成能力下降和肠道脂类吸收功能损害超过了慢性胆汁淤积对血脂的影响时，血清脂类下降。本研究中PBC组的TG、TC和LDL-C水平明显高于HBV-C组(P ＜0.05)，而 HDL-C 水平降低(P=0.047)。HDL-C的降低主要反映在Child-Pugh B级的PBC患者中(P=0.006)。较早的大样本横断面或随访研究［18-19］中都发现，与LDL-C或TC相比，HDL-C水平在疾病进展的更早阶段就开始下降，提示HDL-C下降可作为PBC进展的早期预测指标。

初步分析可见，PBC患者具有许多独特的临床特征，包括:①常合并其他自身免疫性疾病;② 更容易发生黄疸和贫血;③反映胆管功能和胆汁代谢指标明显异常;④血脂水平在PBC早期患者中往往升高，但随着疾病的进展可下降，其中HDL-C下降先于其他成分。本研究尚存在一定的不足，包括样本量偏小、大部分病例没有病理学支持及未包含Child-Pugh C级患者、未包括AMA阴性的PBC患者等。因此还需要大样本的临床深入研究。

［1］Selmi C，Bowlus CL，Gershwin ME，et al.Primary biliary cirrhosis［J］.Lancet，2011，377(9777):1600-1609.

［2］Lindor KD，Gershwin ME，Poupon R，et al.American Association for Study of Liver Diseases.Primary biliary cirrhosis［J］.Hepatology，2009，50(1):291-308.

［3］Nakanuma Y，Harada K.Primary cholangiohepatitis as an alternative name for primary biliary cirrhosis［J］.Pathol Int，2003，53(6):412-414.

［4］Xu G，Huang T.Hepatitis B virus-associated glomerular nephritis in East Asia:progress and challenges［J］.Eur J Intern Med，2011，22(2):161-166.

［5］Arroyo V，Colmenero J.Ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis:pathophysiological basis of therapy and current management［J］.J Hepatol，2003，38 Suppl 1:S69-S89.

［6］Cholongitas E，Marelli L，Kerry A，et al.Female liver transplant recipients with the same GFR as male recipients have lower MELD scores-a systematic bias ［J］.Am J Transplant，2007，7(3):685-692.

［7］Cholongitas E，Xirouchakis E，Garcovich M，et al.Evaluation of renal function in patients with cirrhosis［J］.J Hepatol，2010，53(3):589.

［8］Liu PL，Sun JS，Wang BY，et al.Relationship between serum thrombopoietin level and Child-Pugh grade in patients with liver cirrhosis［J］.World Chin J Digestol，2010，18(4):392-396.刘鹏亮，孙杰生，王炳元，等.肝硬化患者Child-Pugh分级与血小板生成素的关系［J］.世界华人消化杂志，2010，18(4):392-396.

［9］Witters P，Freson K，Verslype C，et al.Review article:blood platelet number and function in chronic liver disease and cirrhosis［J］.Aliment Pharmacol Ther，2008，27(11):1017-1029.

［10］Mattar RH，Azevedo RA，Speridiäo PG，et al.Nutritional status and intestinal iron absorption in children with chronic hepatic disease with and without cholestasis［J］.J Pediatr，2005，8(4):317-324.

［11］Jazia EB，Khalifa M，Abdelkader AB，et al.A case of primary biliary cirrhosis associated with pernicious anemia:a case report［J］.Cases J，2010，3:11.

［12］Takahashi T，Honma T，Ishizuka K，et al.A female with asymptomatic primary biliary cirrhosis associated with pernicious anemia［J］.J Gastroenterol Hepatol，2001，16(12):1420-1424.

［13］Chung CS，Hsu YC，Huang SY，et al.Primary biliary cirrhosis associated with pernicious anemia［J］.Can Fam Physician，2010，56(9):889-891.

［14］Liaskos C，Norman GL，Moulas A，et al.Prevalence of gastric parietal cell antibodies and intrinsic factor antibodies in primary biliary cirrhosis［J］.Clin Chim Acta，2010，411(5-6):411-415.

［15］Dohmen K.Primary biliary cirrhosis and pernicious anemia［J］.J Gastroenterol Hepatol，2001，16(12):1316-1318.

［16］Tian Y，Wang C，Liu JX，et al.Primary biliary cirrhosis-related autoimmune hemolytic anemia:three case reports and review of the literature［J］.Case Rep Gastroenterol，2009，3(2):240-247.

［17］Fuller S.J，Kumar P，Weltman M，et al.Autoimmune hemolysis associated with primary biliary cirrhosis responding to ursodeoxycholic acid as sole treatment［J］.Am J Hematol，2003，72(1):31-33.

［18］Jahn CE，Schaefer EJ，Taam LA，et al.Lipoprotein abnormalities in primary biliary cirrhosis.Association with hepatic lipase inhibition as well as altered cholesterol esterification［J］.Gastroenterology，1985，89(6):1266-1278.

［19］Longo M，Crosignani A，Battezzati PM，et al.Hyperlipidaemic state and cardiovascular risk in primary biliary cirrhosis［J］.Gut，2002，51(2):265-269.