替比夫定治疗乙型肝炎e抗原阳性慢性乙型肝炎48周疗效观察和安全性评价

方 清 艾 丽 刘幼昆

三峡大学第一临床医学院 湖北省宜昌市中心人民医院感染性疾病科，湖北宜昌 443000

乙型肝炎病毒（HBV）感染可能导致急慢性肝炎。全球大约有三分之一的人过去或现在感染HBV，其中约有3.6亿为慢性感染者[1-2]。持续的HBV感染可能进展为肝纤维化，肝硬化和肝细胞癌[3-4]。治疗慢性乙型肝炎（CHB）的首要目标是清除或持久性抑制HBV在体内的复制，从而减轻肝脏的炎症、坏死和纤维化病变，减少和阻止肝硬化及肝细胞性癌的发生[5]。替比夫定（Telbivudine，LdT）为人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒HBV药物，是美国食品与药品安全管理局2006年10月、中国国家食品药品监督管理局2007年2月批准的第四种抗病毒药物，为慢性乙肝的抗病毒治疗提供了更多的选择。本研究旨在观察替比夫定治疗乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎患者的临床疗效和安全性，期望为CHB患者制订更加有效的核苷（酸）类似物抗病毒治疗方案提供更充分的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009年8月～2010年8月三峡大学第一临床医学院宜昌市中心医院感染科就诊的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者100例，诊断均符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断分型标准[5]。采用随机分组方法进行实验对比，全部病患均属于自愿接受实验，符合本组的选择标准，将符合入组标准者按1∶1随机分配到治疗组和对照组。研究共纳入患者100例，其中，治疗组49例，对照组51例。两组的人口学特点和基线特征总体上保持均衡，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

组别 例数 年龄（岁） 男/女 HBV DNA（lg拷贝/mL） ALT（U/L）治疗组对照组χ2/t值P值49 51 31.64±7.86 32.43±8.12 1.08＞0.05 39/10 42/9 0.49＞0.05 7.47±0.75 7.16±0.73 3.89＞0.05 123.9±77.5 102.4±73.4 2.41＞0.05

1.2 入选标准和排除标准

入选标准：有慢性HBV感染史，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性＞6 个月，HBeAg阳性，年龄＞16 岁；罗氏 Cobas amplicor HBV monitor方法检测HBV DNA水平≥106拷贝/mL；丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）在正常值1.5～10.0 倍正常值上限范围；血清总胆红素≤42.75 μmol／L；凝血酶原时间比正常值延长不大于3 s或国际标准化比率≤2.23；血清白蛋白≥30 g/L；血清肌酸酐水平＜1.5倍正常值上限；治疗前6个月内未接受过抗病毒治疗。

排除标准：合并甲型肝炎病毒 （HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）、艾滋病病毒（HIV）感染；合并自身免疫性或代谢性肝病，药物性肝炎；肝脏失代偿表现（如肝性脑病、腹水等）和（或）失代偿性肝硬化者。

1.3 方法

治疗组和对照组分别接受每天1次口服600 mg替比夫定（商品名：素比伏，诺华公司）和10 mg阿德福韦酯（商品名：代丁，天津药物研究院药业有限责任公司）治疗，疗程均为48周，排除其他的用药及治疗方法。治疗效果监测指标为：血清HBV DNA下降，HBV DNA转阴，HBeAg血清转换，ALT复常等。

1.4 检测

血清HBV DNA定量PCR法检测采用罗氏Cobas amplicor HBV monitor，Qiagen公司血清核酸抽提试剂，其最低检测值为300拷贝/mL。血清ALT检测采用HITACHI 7170型全自动生化分析仪检，正常值上限为40 U/mL。血清HBV免疫标志物（HBVM）采用酶联免疫吸附法（上海科华生物公司试剂）测定。上述检测，在治疗前，治疗12、24、48周各进行1次。疗效的主要监测指标为：血清HBV DNA下降，HBV DNA转阴，HBeAg血清学转换，ALT复常等。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两独立样本的计量资料采用t检验，重复测量的计量资料采用方差分析，计数资料和率的比较采用χ2检验，秩和检验评价安全性指标。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清HBV DNA水平比较

治疗前两组血清HBV DNA水平差异无统计学意义，随治疗时间延长，HBV DNA水平均出现明显下降，特别是在12周时下降幅度最为明显。48周时，治疗组血清HBV DNA平均下降值高于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 两组治疗前后血清HBV DNA水平比较（±s，lg拷贝/mL）

表2 两组治疗前后血清HBV DNA水平比较（±s，lg拷贝/mL）

组别 例数 治疗前 治疗12周 治疗24周 治疗48周 治疗组对照组49 51 t值 P值7.47±0.75 7.16±0.73 3.89＞0.05 3.34±0.68 4.64±1.07 51.30＜0.01 3.02±0.65 3.92±1.10 48.50＜0.01 2.94±0.58 3.52±0.97 51.10＜0.01

治疗期间治疗组的血清HBV DNA转阴率均明显高于对照组，尤其是在12周时最为明显。在48周时，治疗组血清HBV DNA转阴率为65.3%，而对照组为41.2%，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表3 两组治疗前后HBV DNA转阴情况比较[n（%）]

2.3 两组各治疗时间点血清HBeAg转换情况比较

治疗48周，治疗组和对照组的血清HBeAg血清转换率分别为18.4%和11.8%，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组各治疗时间点血清HBeAg转换率比较[n（%）]

2.4 两组ALT复常情况比较

治疗48周时，治疗组和对照组的血清ALT复常率分别为 73.5%（36/49）和 68.6%（35/51），差异无统计学意义（P ＞0.05）。

2.5 安全性分析

两组患者总的不良事件发生率分别为53.1%（26/49）和52.9%（27/51），差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。 两组不良事件基本相同，主要是上呼吸道感染、轻度的全身乏力、头痛、恶心、皮疹、腹泻、血肌酸肌酶（CK）升高等。

3 讨论

替比夫定（D-L-2-脱氧胸腺嘧啶苷）是一类用于治疗慢

2.2 两组治疗前后HBV DNA转阴情况比较

性乙型肝炎的左旋核苷类似物，具有特异性、强效抑制 HBV的作用，但对艾滋病病毒和其他病毒没有活性[6]。替比夫定与其他左旋核苷类似物如拉米夫定等可能存在交叉耐药性，与拉米夫定相比，国内外多项研究表明替比夫定在抑制HBV效果及组织学应答方面均优于拉米夫定[7-9]，也优于阿德福韦酯[10]。

在本研究中，100例患者按照随机分配法分至替比夫定组和阿德福韦酯组，两组资料具有可比性。本文结果显示，在治疗12、24和48周等不同时间点，两组的HBVDNA平均水平不断下降，HBVDNA转阴率不断升高，治疗组优于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01），与文献报道一致；血清HBeAg转换率分别为18.4%和11.8%，差异无统计学意义（P＞0.05）；血清 ALT复常率分别为 73.5%（36/49）和 68.6%（35/51），差异无统计学意义；两组患者总的不良事件发生率分别为 53.1%（26/49）和 52.9%（27/51），差异无统计学意义（P＞0.05）。结果表明替比夫定比阿德福韦酯具有更强的抗HBV能力，在对HBV复制抑制的程度和HBVDNA转阴率等方面优于阿德福韦酯，但是两种药物治疗48周后血清HBeAg转换率均较低、ALT复常率和总的不良事件发生率等方面差异亦无统计学意义，可能需要更长疗程的观察。

[1]Lok AS.Prevention of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology，2004，127（5 suppl 1）：303-309.

[2]Ganem D，Prince AM.Hepatitis B virus infection-Natural history and clinical consequences[J].N.Engl.J.Med，2004，350：1118-1129.

[3]Yuen MF，Wong DK，Sablon E，et al.HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B in the Chinese：virological，histological，and clinical aspects[J].Hepatology，2004，39：1694-1701.

[4]Montalto G，Cervello M，Giannitrapani L，et al.Risk factors and natural history of hepatocellular carcinoma epidemiology [J].Ann N Y Acad Sci，2002，963：13-20.

[5]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华流行病学杂志，2006，27（1）：79-88.

[6]Bryant ML，Bridges EG，Placidi L，et al.Antiviral L nucleosides specific for hepatitis B virus infection[J].Antimicrob Agents Chemother，2001，45（1）：229-235.

[7]Lai CL，Rosmawati M，Lao J，et al.Telbivudine is superior to lamivudine in reducing hepatitis B virus DNA in patients with chronic hepatitis B infection[J].Gastroenterology，2002，123（6）：1831-1838.

[8]Lai CL，Gane E，Hsu CW，et al.Two-year results from the GLOBE Trial in patients with chronic hepatitis B：greater clinical and antiviral efficacy for Telbivudine （LdT） vs Lamivudine[J].Hepatology，2006，44（suppl 1）：222.

[9]Jia JD，Hou JL，Yin YK，et al.Two-year results of a phase Ⅲcomparative trial of telbivudine vs lamivudine in Chinese patients[J].Hepatology，2007，46（Suppl 1）：189.

[10]Bzowej N，Chan LYH，Lai CL，et al.A randomized trial of Telbivudine（LdT）vs Adefovir for HBeAg-positive chronic hepatitis B：final week 52 results[J].Hepatology，2006，44（suppl 1）：1005.