阿那曲唑替代他莫昔芬对绝经期后乳腺癌术后患者子宫内膜的影响

王孟丽

乳腺癌(breast cancer，BC)常发生在绝经期前后的女性中，男性罕见。BC不仅会损害女性的身心健康，还会影响到家庭生活的和谐幸福。因此，对其的相关治疗研究成为目前的临床热点，其主要治疗目的是延长疾病无进展生存时间(PFS)。他莫昔芬(TAM)是BC患者内分泌治疗的首选药物，然而，Demichele等［1］研究认为TAM会增加患者发生子宫内膜癌(endometrium cancer)的风险。Garuti等［2］的临床试验表明，第3代芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AI)对绝经后期BC患者的疗效优于他莫西芬，且疗效更为安全。阿曲那唑是一种新型高选择性的非甾体类AI，临床应用于绝经后晚期BC患者的治疗。本研究回顾性分析我科收治的绝经后早期BC患者采用他莫西芬及阿曲那唑治疗前后的子宫内膜变化情况，分析阿曲那唑替代他莫西芬后对患者子宫内膜的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 抽取2004年1月至2009年1月我院收治的绝经期后早期BC患者80例临床资料进行回顾性分析，并随机分为观察组和对照组，每组40例，2组的患者雌激素均为阳性，年龄20～45岁。观察组给予阿那曲唑替代TAM治疗，对照组给予全程TAM治疗。2组患者的年龄、体重指数和阿那曲唑换药前子宫内膜厚度及TAM用药时间等比较差异均无统计学意义(P ＞0.05)。

1.2 方法 对照组全程仅给予TAM治疗，口服，20 mg/d，治疗周期5年，并每月行阴道超声检测子宫内膜厚度;观察组在给予TAM治疗口服，20 mg/d，当每月行阴道超声检测子宫内膜厚度，当子宫内膜厚度≥5 mm且活体组织检查排除癌变可能后改用阿那曲唑，口服，1 mg/d。治疗周期5年。换用药物治疗的随访时间＞18个月。根据阿那曲唑的服用时间长短将研究对象分为4组:A组服药≥4个月;B组服药≥6个月;C组服药≥12个月;D组服药≥18个月。

1.3 统计学分析应用SPSS 16.0统计软件，计量资料以±s表示，采用q检验，计数资料采用χ2检验，相关性采用直线相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TAM和阿那曲唑治疗期间子宫内膜病变比较 对照组在服用时间＞48个月者，TAM治疗期间发生子宫息肉、囊腺性萎缩、内膜增生过长的子宫内膜病变19例，发生率47.5%;在观察组的40例病例中，阿那曲唑治疗期间发生子宫内膜病变3例，发生率7.5%。TAM和阿那曲唑治疗期间子宫内膜病变发生率比较，子宫内膜病变发生率差异有统计学意义(χ2=16.050，P=0.000)。

2.2 TAM和阿那曲唑治疗期间子宫内膜厚度比较 阿那曲唑治疗期间A、B、C、D 4组患者子宫内膜厚度均较TAM治疗期间有所降低(P ＜0.05)。见表1。

2.3 TAM治疗时间与子宫内膜厚度的关系 经直线相关分析发现，TAM治疗时间与子宫内膜厚度无相关性(r=0.071，P＞0.05)。

表1 换药治疗前后子宫内膜厚度mm，±s

表1 换药治疗前后子宫内膜厚度mm，±s

组别 TAM 阿那曲唑 q值 P值A组(n=10)9.7 ±3.2 6.7 ±3.0 6.521 0.037 B 组(n=9) 11.8 ±3.4 6.8 ±3.3 7.238 0.029 C 组(n=12) 12.6 ±3.3 5.7 ±2.5 8.327 0.019 D组(n=9)13.1 ±3.5 6.0 ±2.7 7.981 0.024

2.4 阿那曲唑与子宫内膜降低厚度的相关性 子宫内膜降低厚度与阿那曲唑治疗时间有相关性(r=0.968，P ＜0.05)。见图1。

图1 阿那曲唑与子宫内膜降低厚度的相关性

3 讨论

BC的生长与机体内分泌有关。因此，目前临床已经不提倡通过卵巢切除方法对雌激素阳性的绝经期后早期BC患者的雌激素来源进行阻断。内分泌治疗作为该类患者的重要治疗手段。

3.1 应用TAM治疗机制 TAM具有抗雌激素的作用，常用于绝经后的晚期BC患者。其作用机理是在雌激素低的条件下，TAM同时也具有较弱的类似雌激素的作用，在长期服用TAM的情况下，会导致子宫内膜的进一步增生。据文献报道，在绝经后服用TAM的患者，会有20.7%的患者出现内膜性病变，其内膜病变的发生率与服用TAM的期限呈正向的相关性，数据显示在患者服用 TAM的时间 ＞48个月者的时候，约出现30.8%的内膜病变，其中以子宫内膜单纯性增生及复杂增生的主，同时也有个别内膜癌发生的报道。

3.2 应用阿那曲唑替代TAM的治疗机制 阿那曲唑的作用机制在于阻断绝经后女性雌激素的内源性合成，降低人体内雌激素的循环水平，从而达到阻滞肿瘤组织生长，甚至癌症细胞死亡的作用。其消除半衰期长达30～50 h，吸收完全迅速，每天口服1次，即可达到雌二醇的最大抑制作用。Love等［5］研究发现，TAM治疗期间子宫内膜厚度越大，换用阿那曲唑治疗后其厚度下降越明显，与本研究结果一致。但其具体机制尚未明确。Menada等［6］发现，有过长期口服TAM经历的绝经期后BC患者，其子宫内膜在停药后变薄。

3.3 TAM是目前内分泌治疗的首选药物，其作用机制为抑制激素依赖性肿瘤细胞的生长。但是TAM对子宫内膜会发挥雌激素样作用，导致子宫内膜增厚［3］。Seoud等［4］的研究表明，子宫内膜的厚度随着TAM用药时间的增长而增厚。但本研究发现二者之间无明显相关性。当然由于本次研究样本量较少，尚不能下确切结论。

本次研究显示，阿那曲唑可以逆转TAM诱导的子宫内膜增厚及病变，与Markovitch等［7］的研究结果一致。阿那曲唑逆转子宫内膜增厚的作用在服药后12个月时最为明显，服药18个月时子宫内膜厚度略高于12个月时，这可能是由于低雌激素水平的长期刺激导致子宫内膜雌激素数量上调，对激素敏感性增强所导致。但该结论尚需进一步临床研究证实。

既往研究表明，对于绝经后BC的患者而言，阿那曲唑的疗效和耐受性均优于 TAM［8，9］。随着阿那曲唑合成工艺的改进［10］，其在临床上的应用也日益广泛［11］，虽然有临床试验发现有患者过程中出现了恶心呕吐、腹泻、厌食等胃肠道反应、皮肤潮红、皮疹、乏力、头痛忧郁、肥胖、出汗、外周组织水肿、阴道干燥、子宫出血等药物不良反应，但因程度多为轻至中度，极少有患者因为不良反应而停止治疗，耐受性较好［12］。

总之，阿那曲唑具有良好的临床应用前景。对于绝经后长期口服他莫昔芬的BC患者，应定期检测子宫内膜厚度，必要时应进行活体组织检查。当患者出现子宫内膜病变或者增厚时，使用阿那曲唑不仅能够逆转TAM导致的不良反应，还可降低子宫内膜癌发生的风险。建议临床做进一步研究证实，以便更好的保证绝经期后BC术后患者的身心健康。

1 Demichele A，Throxel AB，Berlin JA，et al.Impact of raloxifence or tamoxifen use on endometrial use on endometrial cancer risk:a population-based case-control study.JClin Oncol，2008，26:4151-4159.

2 Garuti G，Cellani F，Centinaio G，et al.Prospective endometrial assessment of breast cancer patients treated with generation aromatase inhibitors.Gynecol Oncol，2006，103:599-603.

3 杨雯，宋磊.他莫西芬相关的子宫内膜病变及其监测.药物不良反应杂志，2006，8:12-16.

4 Seoud M，Shamseddine A，Khalil A，et al.Tamoxifen and endometrial pathologies:a prospective study.Gynecol Oncol，1999，75:15-19.

5 Love CD，Dixon JM.Thickened endometrium cansed by tamoxifen returns to normal following tamoxifen cessation.Breast，2000，9:156-157.

6 Menada MV，Papadia A，Lorenzi P，et al.Modification of ultrasonographically measured endometrial thickness after discontinuation of adjuvant therapy with tamoxifen in postmen pausal breast cancer patients.Eur J Gynaecol Oncol，2004，25:321-323.

7 Markovitch O，Tepper R，Fishman A，et al.Aromatase inhibitors reverse tamoxifen induced endometrial ultrasonographic chananges in postmenopausal breast cancer patients.Breast Cancer Res Treat，2007，101:185-190.

8 陈国章.阿那曲唑对绝经后乳腺癌术前新辅助治疗的临床研究.海峡医学，2010，22:71-73.

9 张敏，李春艳，郝晓甍，等.阿那曲唑治疗绝经后晚期乳腺癌的临床疗效分析.实用癌症杂志，2010，25:270-273.

10 匡金海，刘巍，周欣，等.阿那曲唑合成工艺改进.沈阳药科大学学报，2008，25:367-369.

11 安富荣，崔岚，曹惠明.阿那曲唑的药理作用及临床应用.中国临床药理学杂志，2001，17:367-370.

12 姚舒洋，徐兵河，李青，等.戈舍瑞林联合阿那曲唑治疗晚期绝经前乳腺癌的临床观察.中华医学杂志，2010，90:526-528.