血清CEA水平与EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌的预后相关性分析

樊志明 黄超红 郑宏莹 贺鸿桂

在世界范围内，肺癌是导致人类死亡的最大的恶性肿瘤之一。传统的系统化疗是治疗非小细胞肺癌的主要治疗方法，虽然这类方法对患者生存时间有一定的缓解作用，但是，对于中晚期非小细胞肺癌其治疗疗效差，近年来研究发现，分子靶向药物治疗对非小细胞肺癌有较好的治疗效果。分子靶向药物表皮生长因子受体络氨酸激酶受体抑制剂(EGFR-TKI)，其主要为厄洛替尼以及吉非替尼，其在进展以及复发性非小细胞肺癌中均有良好的抗肿瘤作用［1］。现阶段研究证明对于EGFR突变与治疗效果有一定的相关性，但由于对EGFR突变的检测对医院实验室的要求复杂，从而难以在临床中得到有效的运用。在本临床研究中，我们对患者治疗前CEA水平与患者EGFR-TKI治疗的疗效进行分析，并对患者进行生存分析，以探讨患者CEA水平与患者预后的相关性，并拟说明血清CEA是否可作为EGFR-TKI治疗疗效的一重要指标。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对我院2008年2月至2011年1月收治的住院以及门诊的晚期非小细胞肺癌患者121例作为研究对象，其来自呼吸科21例以及肿瘤科100例。患者均为Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌，纳入本临床研究的患者均经支气管镜活检并进行病理确诊。其中男61例，女60例;年龄31～72岁，平均年龄(61±12)岁。对其进行组织学型WHO分类标准，其中腺癌82例，非腺癌39例;吸烟患者41例，非吸烟患者80例，临床分期采用2009年国际抗癌联盟所制定的肺癌国际分期法［2］进行，其中ⅢA期11例，ⅢB其10例，Ⅳ期100例。对所有患者均进行常规胸部、头部以及腹部CT检查，以及进行全省骨扫描检查。排除标准:患者接受1个周期以及以上化疗、手术以及放疗;患者无严重的肝肾功能、血常规、心电图异常。

1.2 治疗方法 对本临床研究患者在接受时，给予其吉非替尼，1片/d，直到患者肿瘤进展或者难以耐受时停药。同时给予患者常规联合局部放疗。并对患者每月进行腹部B超、脑部以及胸部CT检查并记录转移灶大小以及范围，并对患者进行长期随访，对本研究的所有患者均随访至2012年1月30日，或者随访至患者死亡。

1.3 血清CEA检测 对本临床研究的所有患者均在治疗前以及接受化疗2疗程后收集清晨空腹静脉血5 ml，并对其进行2 500 r/min的离心10 min，而后分离上清液，并将其放置－20℃的环境保持，待积满10份标本时进行检测。在本临床研究中，我们对患者采用电化学发光免疫侧低昂法进行测定，试剂以及分析仪均由美国雅培公司提供，同时所有操作均严格执行仪器以及试剂使用说明书进行。在本临床研究中，我们将Roche作为质控液。并参照文献，将50μg/L作为分界线。

1.4 疗效评价 对患者在服用吉非替尼后疗效采用骨扫描、胸腹部CT扫描以及头部CT和磁共振作为参照，并按照RECIST的标准进行评价，其中将部分缓解(PR)、完全缓解(CR)作为疗效有效，将稳定(SD)作为病情稳定，以及进展(PD)作为病情恶化［3］。并与无法通过影像学判断的患者，结合患者的临床表现结合相关生化指标，并由2名以上肿瘤学高级职称的医师进行评价。

1.5 统计学分析 应用SPSS 14.0统计软件，等级资料采用秩和检验，并对生存时间采用log-rank检验，同时采用COX比例风险模型对患者进行多因素生存分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者服药后临床表现 所有患者均至少服药1个月，服药后主要临床不良症状为皮疹、厌食、恶心以及呕吐等(表1)。服药后不良反应主要为消化道反应，如腹泻等，对其采用甲地孕酮及黄连素对症治疗后，患者有不同程度的缓解，从而不对其进行停药处理，出现皮疹的患者以丘疹为主要表现，面部居多，但瘙痒不严重及症状较轻，从而不需要处理。所有患者在每个化疗周期结束后行心电图、肝肾功能以及血常规检查，均表现正常。对患者行胸部CT检查提示其未发现新的肺间质病变。

2.2 晚期非小细胞肺癌患者的一般资料构成以及其采用吉非替尼治疗疗效 无吸烟史的患者其采用吉非替尼治疗更加有效，不同CEA水平的患者其采用吉非替尼治疗后其临床疗效差异有统计学意义(P＜0.05);其他临床体征差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表2。

表1 患者的不良反应 例

表2 吉非替尼治疗有效、稳定以及恶化患者的临床病理特征比较例

2.3 疾病无进展时间(PFS)分析 男性、女性平均PFS比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。在对病理类型比较中，女性腺癌患者的PFS虽然高于女性鳞癌以及高于男性腺癌，但差异无统计学意义(P＞0.05)，而与男性鳞癌比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表3。

表3 吉非替尼治疗后PFS与患者的性别相关性分析 月

2.4 对CEA水平与患者的PFS的进展比较 CEA高水平的患者其生存率明显高于低水平的患者(χ2=36.750，P=0.0000)。见表 4。

表4 2组患者PFS进展比较 例

2.5 对患者的年龄、性别、组织学类型、吸烟史以及CEA水平进行COX多因素生存分析 结果提示晚期非小细胞肺癌患者服用吉非替尼后CEA以及组织学类型可为其独立因子。见表5。

表5 采用吉非替尼治疗后进行COX多因素生存分析

3 讨论

肺癌分子靶向治疗其常用靶点主要是细胞受体、遗传标志物以及肿瘤血管等，现阶段研究中主要将EGFR作为其靶点，Sun等［4］研究表明，其作为Erb B家族的一主要成员，其由细胞内区、细胞外区以及跨膜区构成，当其一旦与配体相结合，其将在细胞表面形成受体的异源二聚体或者同源二聚体，从而在肺癌发生发展中发挥重要作用。

Tsai等［5］对EGFR的研究表明其在上皮来源的肿瘤细胞中表达，如:乳腺癌以及非小细胞肺癌等。而在肺癌个组织中，鳞癌的EGFR表达最高，其阳性率高达80%，其次为腺鳞癌以及腺癌，其阳性率为30% ～50%。Yusuf等［6］对EGFR的研究发现，其不但为细胞增殖有一定的调控作用，而且其对肿瘤的进展、血管的生成以及癌细胞的转移扩散等均有关键性作用，而过度表达的EGFR对化疗以及放疗均不敏感，从而容易发生远处转移，继而导致其预后不良。针对EGFR的这一特性，现阶段多种药物以其作为靶点，并在实验以及临床运用中均有较为理想的疗效。吉非替尼作为EGFR络氨酸激酶的一可逆性抑制剂，其是第一种运用于治疗非小细胞肺癌EGFR酪氨酸激酶的抑制剂。Togashi等［7］对其临床研究发现，其对晚期肺癌的缓解率高达10%～19%，表明其对非小细胞肺癌的治疗中的疗效，同时可显著提高患者的生活质量。在本临床研究中，我们发现，患者的治疗效果较为理想，而且由于吉非替尼可通过血脑屏障，从而对脑转移有良好的治疗效果，林云笑等［8］报道相似。在对患者不良反应的研究中，我们发现其常见的不良反应为皮肤瘙痒、腹泻、恶心以及皮疹，但其均为I～Ⅱ度，从而不影响患者治疗。Nagano等［9］对吉非替尼治疗与EGFR基因突变的研究发现，对于19、21外限制特点位点发生突变的患者其治疗显著，故表明对于EGFR基因突变的患者采用吉非替尼进行治疗具有良好的临床疗效。但由于对EGFR基因检测较为复杂，部分医疗机构不能达到检测其的水平以及技术。故在本临床研究中，我们对CEA进行检测，并拟说明其对患者的影响。本临床研究表明血清CEA水平可作为预测晚期肺癌患者采用吉非替尼治疗的疗效的标记物，Won等［10］研究发现，血清CEA水平可作为晚期非小细胞肺服用EGFR-TKI治疗疗效的预测指标。而血清CEA的检测具有方法简单、技术成熟以及快捷、定量以及可重复等优点，并可通过在治疗期间对患者进行观测血清中CEA水平进行评估疗效。彭亮等［11］通过大样本随机双盲临床研究发现，CEA可作为肿瘤诊断以及鉴别其良恶性、预测患者复发情况具有较好的临床运用价值。Hotta等［12］研究发现近65%的非小细胞肺癌患者其CEA水平升高，并以肺腺癌为主，而只有少部分肺鳞癌患者有升高。在本临床研究中，我们对CEA水平的检测与Kamiya等［13］报道相似，从而为CEA的临床运用提供的更好的依据。Takakuwa等［14］研究发现血清CEA水平与患者EGFR的突变有密切相关性。在本临床研究中，我们发现CEA表达高的患者其PFS较表达低的患者有明显差异性(P＜0.05)，故我们认为对于CEA表达较高的患者采用吉非替尼进行治疗，其预后优于低表达的患者。

总之，通过本临床研究，我们认为CEA高表达的晚期非小细胞肺癌患者采用吉非替尼进行治疗，其PFS明显增长，从而提高了患者的存活时间，但现阶段研究发现CEA高的患者发生脑转移的风险将增加［15］，故我们认为在采用吉非替尼进行治疗过程中，CEA水平、吉非替尼以及脑转移的风险的关系有待进一步探究。

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2 顾爱琴，高志强，王慧敏，等.吉非替尼单药治疗晚期非小细胞肺癌老年患者的临床分析.上海交通大学学报医学版，2011，31:305-308.

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11 彭亮，焦顺昌，杨俊兰.吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和生存因素分析.现代肿瘤医学，2011，19:1749-1753.

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13 Kamiya K，Watanabe M，Kohno M，et al.KL-6 and CEA levels in epithelial lining fluid microsamples predict response to gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer.Respirology，2011，16:976-982.

14 Takakuwa O，Oguri T，Sato S，et al.［Two cases of recurrent non-small cell lung cancer successfully treated with S-1 as fifth-line chemotherapy］.Gan To Kagaku Ryoho，2009，36:1721-1724.

15 Kappers I，Vollebergh MA，van Tinteren H，et al.Soluble epidermal growth factor receptor(sEGFR)and carcinoembryonic antigen(CEA)concentration in patients with non-small cell lung cancer:correlation with survival after erlotinib and gefitinib treatment.Ecancermedicalscience2010，4:178.