制药专业有机化学教学的研究与实践*

郝文博 景德生 车文实

(1黑河学院物理化学系 黑龙江黑河 164300；2大连理工大学生命科学与技术学院 辽宁大连 116023；3隆尧县第一中学 河北隆尧 055350)

有机化学是制药专业的一门重要专业基础课，是构成学生基础知识链的重要组成部分，主要任务是为制药专业后续课程提供扎实的化学基础理论和实验技能。在制药专业有机化学课程中，应根据学科专业的不同因材施教[1]，使抽象的有机化学基础理论与制药课程中的新药开发、临床应用等知识点融为一体，为学生以后的专业学习及发展打下一个坚实的基础。在多年来有机化学课程教学中，我们在教学内容的选择、与后续课程的衔接、加强师资队伍建设、采用合理的教学方式等方面探索出了一套较为合理、行之有效的制药专业有机化学教学模式，介绍如下。

1 教学内容的选择

有机化学发展迅速，知识点多。在教学过程中，我们根据制药专业的培养目标及后续专业课程学习的需要，在保证有机化学知识的连贯性和完整性的前提下，对有机化学教学内容进行了合理的取舍，以使教学目标更明确、集中，并突出教学主线。如重点讲授蛋白质、糖类化合物、核酸类化合物、杂环化合物、有机合成等与制药专业后续课程有关的知识；对于化学专业学生学习有机化学课程时作为自学选修或讲座的生物碱、萜类、甾族化合物、元素有机化合物等，可以多给制药专业的学生讲授一些内容，以便与后续课程的衔接更流畅。

如立体化学一章中的绝对构型、相对构型、赤型、苏型、差向异构、外消旋体的拆分等概念，对于化学专业学生可作为自学内容；但对于药学专业学生，这部分内容对他们日后理解糖类化合物及其衍生物的生理作用以及在体内的代谢过程很重要，因此有必要在课堂中适当讲解，使学生熟悉这些概念。如，用(+)-(R,R)-酒石酸((+)-(R,R)-2,3-二羟基丁二酸)拆分外消旋的醇或胺：先用(+)-(R,R)-酒石酸处理外消旋体，形成两个非对映的酒石酸盐，含R-胺的盐从溶液中析出，过滤，从溶液中分离，使溶液中含有更多S-胺的盐。用碱处理R-胺的盐释放出胺，可得到 (+)-(R)-3-丁炔-2-胺。溶液经相似处理可得到另一种对映体(-)-S-3-丁炔-2-胺。而对于环状化合物的对映异构、不含手性碳原子化合物的对映异构以及亲电加成反应的立体化学，为节约有限的课堂教学时间，可设为自学内容。在这一章的最后，可安排5分钟时间讲解手性药物，介绍历史上一个比较著名的实例，镇静药沙利度胺 (Thalidomide,反应停)于1960年以外消旋体形式进入欧洲市场，作为孕妇止吐药物使用，结果却导致了数百万婴儿畸形。后续的研究表明，其R型对映体能够有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，而S型对映体却妨碍孕妇对胎儿的血液供应，导致婴儿畸形。通过此例可使学生认识到手性药物的重要性。

在教学过程中，可以引用一些新成果做为应用实例。例如，国际医药市场上头号解热镇痛药对乙酰氨基酚[2]可作为有机合成中间体用于合成贝诺酯等药物，也可用做过氧化氢稳定剂，其工业合成可用多种原料进行。引用此例可使有机化学理论与实践相结合，并且突出说明掌握有机化学合理的合成方法对于提高实际生产效率的重要性。同时注意捕捉正在发生的与有机化学相关的社会热点问题，将其适当引入课堂，以提高学生对有机化学的学习兴趣。例如，讲烯烃时，介绍奥运游泳场馆水立方的墙体成分是乙烯和四氟乙烯的共聚物；讲氮杂环时，可以结合三鹿牌婴幼儿配方奶粉中毒事件介绍在牛奶中添加三聚氰胺的危害，人体对三聚氰胺的耐受量，牛奶中添加三聚氰胺的作用，三聚氰胺的合成工艺等；讲萘酚的结构时，可以结合苏丹红事件，介绍红心鸡蛋中苏丹红的致癌作用。

我校自09级开始对制药专业有机化学课程进行了教学改革。教学内容调整后，课题组通过对后续课程进行随堂听课调查，发现学生通过教师启发可以很容易理解药物的作用机理，从而可以自行解释药物的临床应用。在实验课中，对实验原理和设计也有更充分的理解。同时，课题组还对生理学、生物化学、药物化学、药物合成化学、药理学、药剂学课程的期末考试成绩进行了调查。结果表明09级、10级学生的平均成绩比调整前的07级、08级学生有明显提高。

2 与后续课程的衔接

在有机化学教学过程中，要注重课程教学内容与制药专业的结合，可引述后续相关课程的具体内容，来论证基本原理并展示其实际应用，为此后与后续课程的衔接打好理论基础。课题组主要从以下几个领域改进了有机化学课程与后续制药专业课的关系。

2.1 与生理学的衔接

人类生命活动过程中的生理变化，本质上就是有机物质间相互转换的结果，如细胞膜上离子通道的开启、阻滞和关闭，会引起细胞膜静息电位的改变，进而使心肌细胞正常的收缩和舒张发生节律性改变，在生理现象上体现为心电图图像的不规则变化。而离子通道实质上是一类脂蛋白，这些脂蛋白的组成是氨基酸聚合体与糖或脂的结合，离子通道的变化受到了这些物质化学性质的制约。因此，我们在讲授氨基酸与蛋白质的基本结构和性质时，可以联系生理过程的具体变化，讲述蛋白质的高级结构受到外界因素干扰或攻击时，将导致它们发生构变而引发离子通道的阻滞、关闭或开启频率变化，进而引起生理和病理变化。这样就将有机化学的基本理论与生理学的现象有机地联系在一起。

2.2 与生物化学的衔接

生物化学是在分子水平上探讨生命的本质，研究的是生物体的分子结构、功能、物质的代谢与调节及其在生命活动中的作用。从生物化学的角度去观察，所涉及的变化实质上是具有生物活性的物质间的化学转化过程，其中尤以有机化合物之间的转换为主。生物化学的许多反应本质上就是有机化学基本理论的具体体现。例如，脂肪酸在体内代谢过程的三羧酸循环，其基础就是有机取代羧酸(羟基酸、酮酸)的氧化还原脱羧反应。因此在讲授羰酸和取代羧酸这一章节的过程中，我们以三羧酸循环为例，讲解取代羧酸的氧化还原脱羧等反应。即乙酰CoA与草酰乙酸首先经过缩合反应生成柠檬酸，然后经过分子内脱水形成顺乌头酸，再与水加成生成异柠檬酸，继而经过氧化脱羧反应转变为α-酮戊二酸，α-酮戊二酸再氧化脱羧生成琥珀酰CoA，琥珀酰CoA脱去CoA生成琥珀酸，琥珀酸脱氢生成延胡索酸，然后加水生成苹果酸，再经脱氢反应生成草酰乙酸。在这一循环中，共经历一次缩合、一次分子内脱水、两次与水加成、两次氧化脱羧和两次氧化脱氢反应，最终实现草酰乙酸的循环利用和脂肪酸的代谢。这样就讲清楚了三羧酸循环中的化学反应，同时还紧紧抓住了取代羧酸的氧化还原及脱羧过程与生物化学中的脂肪代谢的因果关系。这里应注意不能围绕三羧酸循环来介绍取代羧酸，这样就偏离了基础课的教学方向。只要把醇的氧化脱氢、分子内脱水、酮的加氢还原以及羧酸的脱羧这些基础反应讲清楚，学生在学习生物化学时，对三羧酸循环中的化学反应就不难理解了。

2.3 与药物化学和药物合成化学的衔接

有机化学基础理论及实验技术是新药开发和研究的基础。在现有的4000～4500种化学原料药中，约92%为有机化合物。因此在讲授有机化学课程时，应阐明有机化学在药学学科，尤其在新药开发中的应用[3]。药物化学和药物合成化学的首要任务是研究和开发新药，其内容是有机化学内容的延伸。如药物的化学命名就是根据IUPAC命名法则进行的。因此，我们在讲授有机化合物命名时，可以直接以现有临床上应用的一些药物为例，如非甾体抗炎药吲哚美辛(图1)可以作为杂环化合物的命名范例，讲解命名的基本原则。首先认定其基本母核为吲哚(通常是最简单的部分)，其他部分均可看作取代基。由于饱和原子在1位N原子上，所以吲哚美辛的母核是1H-吲哚；其次选择包含母核的最长碳链作为主链，再次根据母核优先原则确定主链的编号和取代基编号；最后根据化合物名称的基本组成格式写出名称。依次为：取代基编号、取代基名称、母核编号、母核名称。即吲哚美辛的化学名为：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。这样讲授就使原本乏味的有机化合物的命名与后续的复杂药物命名融为一体，让学生在接触有机化合物时，就紧紧地与后续药物的学习联系在一起，让他们充分认识到相对简单的有机化学命名原则是后续复杂药物命名的基础。此外，药物化学和药物合成化学的许多基础理论和实验技术与有机化学有很强的同源性，药物的合成技术本质上就是有机合成化学技术，仅在目标产物上有差异，前者强调产物为药物，而后者的范围更广泛。因此，我们在讲授基础有机化合物性质以及合成技术应用时，可以直接例举某些学生熟悉的药物。例如，氯霉素的合成(图2)是以对硝基苯乙酮为原料，经过溴化、成盐、水解、乙酰化、缩合、羟甲基化、还原、碱中和、拆分、乙酰化等一系列有机化学合成反应步骤实现的，可借此强调有机化学的基础理论及实验技术在后续药物制备中的重要性。

图1 吲哚美辛的结构

图2 以对硝基苯乙酮为原料合成氯霉素的合成路线

2.4 与药理学和药剂学的衔接

药理学主要是研究药物与机体相互作用的规律及原理。阐明药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药物及发现药物新用途等是药理学的主要任务。而药物的作用机制(如受体与药物的空间立体嵌合过程)与有机化合物的官能团性质和结构密切相关。如β-内酰胺抗生素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，而细胞壁的合成是经过转肽酶催化的，β-内酰胺抗生素的作用部位主要是抑制黏肽转肽酶，使转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。因此，介绍羧酸衍生物结构与性质时，以β-内酰胺的代表物青霉素为例，强调四元环稠合五元噻唑的结构类抗生素，通过价键扭转形成的最后药效构象与黏肽的D-丙酰胺-D-丙氨酸(图3)的末端结构类似，具有相似的构象，因而能代替黏肽的D-丙酰胺-D-丙氨酸，竞争性地与酶的活性中心以共价键结合，产生不可逆的抑制作用。在教学中，可把有机化学稠环化合物的构象问题与药物的作用机制相联系，从分子水平上解释青霉素类药物的抗菌作用机制；然后讨论四元环的环张力导致的不稳定性和羧酸衍生物易开环的水解性质，进一步解释β-内酰胺类药物的不稳定性，对正确使用和储存青霉素类药物起指导作用。此例能清晰地表明有机化学的基础结构理论以及各大类化合物的性质在药物作用机制的理论解释和实际应用中的重要性。

图3 青霉素与黏肽的D-丙酰胺-D-丙氨酸的末端空间构象

药物的制剂和调剂涵盖众多工艺技术和相关理论，其中包括许多有机化学基础理论和实验技术。在制剂中应用到的辅料大多数是有机化合物，如多糖类物质淀粉就是常用的包合材料。因此，在介绍天然高分子多糖时，可侧重于制剂工艺的应用。不同相对分子质量的多糖的化学结构、理化性质的差异导致它们在具体工艺过程中的用途不同。通过实例，可使学生在糖的分类和应用上有较深刻的印象。

此外，制药专业有机化学课程的特点还体现在研究问题的角度不同。化学专业的有机化学课程侧重于通过合成手段练习基本操作技术，巩固关于有机物性质的知识，熟悉有机物质间的联系及培养思维能力等；而制药专业的有机化学课程则要研究有机合成收率、原料来源、经济效益等。

3 师资队伍建设

造就一支结构合理，素质优良的师资队伍是有机化学课程建设得以顺利进行的根本保证。师资队伍建设的首要问题是教师知识结构的更新。教师不能固守自己已有的有机化学知识体系，还应具备扎实的制药专业知识及实验技术，尽可能广泛地涉猎相关学科知识，并不断追踪制药专业的最新科研进展。这样才能在讲授有机化学时选例正确、解释清楚，演示生动，收到良好的教学效果。

发挥现有教师的积极性特别是资深教师在教育、科研方面的骨干作用是师资队伍建设的基础。教师应克服长期形成的教育模式的惯性，在授课过程中，教师之间应随时互通情况，共同商讨和解决教学过程中出现的问题。同时，应有计划地安排教师参加社会生产实践，带领学生参加企业的实习实训，以充实和更新知识及生产实践方面的知识体系，加强教学与社会生产实际的联系；并鼓励教师将科研过程和成果带入课堂。

此外，教师本人的现代化意识是实现教育现代化的前提和关键。教师应密切关注科技和教育的发展动向，努力将开拓创新的改革精神与实事求是的科学态度相结合，将本人的教学、科研与终身教育相结合，使自己具备适应现代化社会需求的高效率的工作能力。这样方可在教学过程中向学生介绍本学科不断涌现的新知识、新技术、新方法以及本学科与相关学科间的关系变化，使学生受到现代化科学技术的熏陶。

总之，新的教育形势要求教师在教育教学能力、知识理论水平以及实践研究能力等方面不断发展与提高，高校师生之间已经不再是单一的授受关系，加强教师和学生的联系，有利于双向学习；加强教学与社会生产实际的联系，有利于理论尽快应用于实际；加强教学与科研的联系则有利于学科的发展。在讲授有机化学课程时，既要保证基础的、循序渐进的有机化学知识点，又要拓宽与制药专业后续课程相关的知识面；既要注重有机化学课程知识的系统性，又要突出有机化学课程与后续专业课程的衔接与渗透。有机化学教学与专业相结合的问题是个大问题，还有待于继续深入研究和探讨。

[1] 李炳奇,廉宜君,马彦梅.广东化工,2007,34(1):95

[2] 王静,王华丽,臧恒昌.食品与药品,2010,12(9):354

[3] 李柱来,魏毅.福建医科大学学报(社会科学版),2003,4(2):10