合成角鲨烯的新方法

曾庆宇 张剑平 李小军 王旭明 石炼刚

（新和成上虞生物化工有限公司，浙江 上虞 312369）

医药化工

合成角鲨烯的新方法

曾庆宇 张剑平 李小军 王旭明 石炼刚

（新和成上虞生物化工有限公司，浙江 上虞 312369）

对角鲨烯的合成方法作出重要改进，新的合成路线包括以1，4-二氯丁烷为起始原料，经Arbuzov反应、wittig-horner反应合成角鲨烯。反应选择性好，副产物少，工艺较简单，操作方便。

角鲨烯；Arbuzov反应；wittig-horner反应

角鲨烯的化学名称为：2，6，10，15，19，23-六甲基-2，6，10，14，18，22-二十四碳六烯[1]，为长链三萜类化合物，无色或微黄色油状液体，具有令人愉快的气味，吸氧变粘成亚麻油状，溶于乙醚、石油醚、丙酮和四氯化碳，微溶于乙醇和冰醋酸，不溶于水。

角鲨烯是一种脂质不皂化物，具有提高体内超氧化物岐化酶（SOD）活性、增强机体免疫能力、抗衰老、抗肿瘤等多种生理功能，在营养学上具有很重要的保健作用。

1906年首次从霞鲨肝油中发现角鲨烯，此后深海鲨鱼一直成为角鲨烯的主要来源，随着角鲨烯用途越来越广泛，仅仅依靠从鲨鱼中提取角鲨烯已经不能满足人们的需要，所以，找到一条合理的角鲨烯合成路线具有很迫切的现实意义[2-3]。

自从1931年Karrer和Helfenstein首先化学合成出角鲨烯，同时也证实其化学结构的正确性以来，出现了许多合成角鲨烯的工艺途径，有代表性的有：

（1）1970年，Johson和Werthemann[4-6]等人利用业已工业规模生产的2,5-二甲氧四氢呋喃，在60℃的1 mol/L磷酸溶液中，水解2.5 h制得的丁二醛为原料，经两次Claisen重排以及随后的Wittig反应，得到角鲨烯，合成路线如下：

可以看出，上述合成路线中使用了有机锂化合物，致使成本急剧上升，且路线过长，要求极低温度操作，不利于工业化生产。

（2）1980年，Scott[7]等人从香叶基丙酮开始，经下列途径合成出角鲨烯，合成路线如下：

同样，该路线所用的乙炔钠对反应要求苛刻，偶联反应时，有发生聚合反应爆炸的危险，不利于工业化生产。

上述路线不是步骤繁琐，就是得到的产物难以提纯，或者要求极低温度条件，难以实现工业化生产。针对上述路线存在的问题，以及从Scott等的工作得到启发，笔者提出一条简便的合成路线：以二氯丁烷为起始原料，先与亚磷酸三乙酯通过Arbuzov反应[8]得到膦酸酯中间体，然后在碱作用下得到叶立德，再与公司自产的香叶基丙酮通过Wittig-horner缩合得到角鲨烯。通过小试验证了该路线的可行性，为进一步改进合成方法，优化合成工艺并最终实现大生产提供了借鉴。

1 试验部分

1.1 实验试剂与仪器

香叶基丙酮（新和成公司），乙醇、二氯丁烷、亚磷酸三乙酯、甲醇钠、氢氧化钠、甲醇钾、氨基钠、碳酸钾、氯化钠、无水硫酸镁为分析纯，分析仪器为福立9790型气相色谱仪；色谱柱为SE-30。

1.2 双膦酸酯的制备

将127 g（1 mol）二氯丁烷滴入到382 g(2.3 mol)亚磷酸三乙酯中，加热至140℃~150℃，滴毕，升温至180℃~200℃，保温反应4~8 h，反应结束后直接在反应体系中将未反应的亚磷酸三乙酯和反应生成的氯乙烷通过真空蒸馏移除，避免上述物质对后续反应产生不利影响，得到的粗油320 g，气相含量93%，直接用于下步反应。

1.3 角鲨烯的制备

将甲醇钠固体6.5 g（0.12 mol）溶解在200 mL乙醇中，缓慢加入上述粗油34 g（0.1 mol），冷却至0℃~10℃，滴加香叶基丙酮46.56 g（0.24 mol），剧烈搅拌，保持温度在20℃~30℃，固体投加完毕后继续在50℃保温反应3.0 h，然后将冰水滴入反应容器中，分去水层，有机层经水洗、盐水洗、无水硫酸镁干燥、浓缩得粗品，精馏得成品角鲨烯23 g。

2 结果与讨论

由于亚磷酸三乙酯本身是液体，在反应中它可以起到溶剂的作用，故在双膦酸酯的制备中我们将其过量投加，又因为它的沸点是156℃，我们选用140℃~150℃反应，回流平稳，产生的氯乙烷气体不至于造成冲料。后期将反应温度提高到180℃~200℃，可以将剩余的少量原料反应完全。由于反应中没有加入其它的原料，后处理我们直接减压蒸馏，将过量的亚磷酸三乙酯和一些其它的低沸点杂质除去。由于该双膦酸酯本身的沸点较高，因此我们将得到的粗油未经精馏而直接用于下一步反应，避免了操作上的麻烦。

Wittig-horner反应中，除了反应底物本身的结构因素，碱的种类对最终收率的影响是非常明显的，常用于Wittig-horner反应的碱有甲醇钠、氢氧化钠、甲醇钾、氨基钠、碳酸钾。其中氨基钠价格较贵，对无水无氧操作要求比较严格，甲醇钾与甲醇钠效果相近但价格上甲醇钠更有优势。因此，我们通过比较后，最终确定甲醇钠作为形成膦酸酯负离子的碱。因底物结构的特点，该膦酸酯负离子的形成比较困难，当使用甲醇钠作为碱进行反应时，应适当提高反应温度，才可以使反应顺利进行。但温度过高将导致分解，副产物增加，产率下降。因此，我们使用固体甲醇钠，尽量提高甲醇钠在体系中的浓度，而且，我们将甲醇钠事先溶解在乙醇中，滴加双膦酸酯，最后再加入香叶基丙酮，也是为了使得双膦酸酯在最有利的情况下生成膦酸酯负离子，待滴加完香叶基丙酮后，随着温度的自然升高，我们将体系保持在一个稍高的温度反应，结果表明，当温度在20℃~30℃，固体投加完毕后继续在50℃保温时，反应比较完全，产率也比较高。

表1 碱的种类对最终收率的影响

3 结论

利用Wittig-horner反应合成角鲨烯有一定优势，原辅料容易得到，反应条件温和，操作简便，产品纯度好，收率尚可，是一条值得深入研究的有工业化前景的路线。

[1]赵振东，孙震.生物活性物质角鲨烯的资源及其应用研究进展[J].林产化学与工业,2004,24(3):107-112.

[2]赵振东，孙震.角鲨烯化学及生物合成研究现状[J].林产化学与工业,2003,23(4):95-98.

[3]赵振东.松节油合成生物活性角鲨烯反应路线的研究[J].林产化学与工业,2004,24(增):20-24.

[4]Johnson W S,Werthemann L,Bartlett W R,et al.A simple stereoselective version ofthe Claisen rearrangementleading to transtrisubstituted olefinic bonds[J].J Am Chem Soc,1970,92(3):741-743.

[5]Werthemann L,Johnson W S.Application of the chloro ketal Claisen rearrangement to the total synthesis of squalene [J].Proc Nat Acad Sci US,1970,67(3):1465-1467.

[6]Werthemann L,Johnson W S.Application of the chloro ketal Claisen reaction to the total synthesis of squalene.Experimental details [J].Proc Nat Acad Sci U S,1970,67(4):1810-1813.

[7]Scott J W,Valentine D J.Facile catalytic syntheses of squalene[J].Org Prep Proced Int,1980,12(1-2):7-11.

[8]Harvey,G R Sombre.E R De,Topics in Phosphorus Chemistry.Vol,1.Interscience[M],New York,1964.

New Synthesis Method for Squalene

ZENG Qing-yu,ZHANG Jiang-Ping,LI Xiao-Jun,WANG Xu-Ming,SHI Lian-Gang
(Shangyu NHU Bio-Chem Co.,Ltd.,Shangyu,Zhejiang,312369,China)

The new synthesis method for Squalene was discussed.Using 1,4-dichloro-butane as the starting material,via Arbuzov reaction,Witting-horner reaction,Squalene was obtained.The new method has advantages such as high reaction selectivity,less by-product,simple process and easy control.

Squalene;Arbuzov reaction;Witting-horner reaction

1006-4184（2012）07-0022-03

2012-04-05

曾庆宇（1979-），男，江西吉安人，工程师，从事化学工艺研究工作。