75岁以上肺腺癌患者肿瘤组织EGFR突变状况及其对厄罗替尼疗效的影响

陈 群 谢 强 石 琴 肖 松 林江平 王成辉 陈巧林 王 琳

(福建医科大学临床教学医院福州肺科医院肿瘤内科，福建 福州 350008)

非小细胞肺癌(NSCLC)绝大多数一经发现即为晚期，其一线治疗主要为第3代化疗药物吉西他滨(GEM)、去甲长春花碱(NVB)、紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇(DOC)联合铂类的两药方案〔1〕，而且均是非选择性方案。国际多中心大型临床研究提示此类方案的缓解率为15% ～21%，中位生存期7.4～8.2个月，一年生存率为31% ～36%〔2〕。近年来，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄罗替尼对NSCLC患者表现出良好的效果，尤其是表皮生长因子受体(EGFR)19、21外显子突变患者，副作用极少;而对EGFR野生型则效果极差。本研究对高龄老年晚期肺腺癌患者的肿瘤标本进行个体化治疗靶标检测，了解EGFR突变状况，并观察不同状态患者一线TKI治疗的效果。

1 材料与方法

1.1 一般情况 选择本院2008年1月至2011年12月收集的39例晚期肺腺癌患者的肿瘤组织标本作EGFR基因19、21外显子突变检测。另有40例未检测EGFR基因的高龄(75岁以上)晚期肺腺癌患者分为未检测靶向治疗组和单药化疗组。

1.2 方法

1.2.1 EGFR突变分析 肿瘤组织基因DNA抽提采用QIAamp DNA Mini Kit(Qiagen，德国)。EGFR第19和31外显子突变分析采用直接测序方法。外显子19的正向引物(E19-F):5'-CATGTGGCACCATCTCACA-3';反向引物(E19-R):5'-CAGCTGCCAGACATGAGAA-3';扩增21外显子的正向引物(E21-F):5'-CCTCACAGCAGGGTCTTCTC-3'和反向引物(E21-R):5'-TGCCTCCTTCTGCATGGTA-3'。PCR产物用PCR Purification Kit(Qiagen，德国)纯化。按照ABI公司提供的操作，使用Big Dye terminator v 3.1(USA)测序，采用ABI 3730测序仪。

1.2.2 个体化治疗 所有EGFR突变高龄肺腺癌患者，一线治疗选择TKI药物，为突变组;部分EGFR野生型肺腺癌患者，因年龄和意愿性原因，坚持一线选择厄罗替尼，为野生组。40例未检测EGFR基因患者中有20例一线选择厄罗替尼治疗，为未检测组;另有20例选择吉西他滨单药化疗，作为单药化疗组。接受厄罗替尼治疗的各组第1个月后评价疗效，未进展病例随后每2个月评价一次，化疗组吉西他滨1 000 mg/m2d1、d8静脉给药，每3周重复。两个周期后评价疗效。各组一般情况见表1。

表1 入选病例基本状况

1.2.3 疗效评价

1.2.3.1 近期疗效 按照实体瘤近期客观疗效评价标准(RECIST):完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。客观有效率(ORR)=CR+PR/总例数 ×100%;疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD/总例数×100%。

1.2.3.2 无疾病进展生存时间(PFS) 是指患者随机入组给药时至任何有记录的病变进展之日的时间。自判定疗效有效(CR和PR)或SD之日开始，每2个月定期随访1次，以观察CR、PR或SD患者的PFS。

1.2.4 不良反应评价 按照美国国家癌症研究所(NCI)公布的毒性反应分级评价标准第3版(CTCAE v3.0)进行评价。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件行χ2检验。

2 结果

2.1 EGFR突变 39例中EGFR突变者16例(41.0%)，E19缺失者9例，E21突变者7例。男性突变26.1%(6/23)，女性62.5%(10/16)，不同性别比较差异显著(χ2=5.171，P=0.023)。吸烟者突变14.3%(2/14)，非吸烟56%(14/25)，是否吸烟组间比较，差异显著(χ2=6.454，P=0.011)。

2.2 治疗效果 各组疗效比较见表2。

表2 各组疗效比较(n)

2.3 不良反应 高龄肺腺癌患者单药化疗出现中性粒细胞降低45%(9/20)，血小板降低35%(7/20)，其中3/4级分别都是10%(10/20)，而厄罗替尼治疗则未见。皮疹较多见于单药化疗，发生率50.0%(24/48)，其中3/4级4.2%(2/48)。

2.4 预后随访 截至2011年12月31日，对病例进行的随访跟踪结果显示，各组中位PFS(mPFS)和中位生存时间(mOS)比较见表3。

表3 四组mPFS和mOS比较

3 讨论

易瑞沙泛亚洲研究(IPASS)〔3〕和厄洛替尼西班牙肺癌协作组(SLCG)研究〔4〕，确定了EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI药物作为一线治疗能取得较化疗更好的疗效，而EGFR野生型的NSCLC患者则疗效不佳。高龄NSCLC患者，年老体弱，合并多种疾病，储备能力差，多数接受TKI靶向治疗的意愿性更强烈。由于同样的原因，一般不容易获得组织检测EGFR突变，大多数往往是非选择性 TKI治疗〔5，6〕。

本研究结果显示，EGFR突变者选择靶向治疗作为一线的疗效优于单药化疗组，与国内外的研究结论相一致〔3，4，7〕。即便是EGFR野生型和未检测的高龄肺腺癌患者，选用厄罗替尼作为一线方案，其疗效与单药化疗比较差异无统计学意义，并且毒副作用低。本研究中EGFR野生型和未检测的高龄肺腺癌患者均选用厄罗替尼，EGFR野生型有效病例全是女性和不吸烟者。

EGFR突变的高龄肺腺癌患者选用TKI作为一线方案，可以临床获益;野生型和未知突变高龄肺腺癌患者如选用厄罗替尼也可临床受益。

1 National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology?Non-Small Cell Lung Cancer(Chinese Version)〔M〕.EMD，Scintific Communication Group，Beijing，2011:7-10.

2 Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer〔J〕.N Engl J Med，2002;346(2):92-8.

3 Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma〔J〕.N Engl J Med，2009;361(10):947-57.

4 Rosell R，Moran T，Queralt C，et al.Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer〔J〕.N Engl J Med，2009;361(10):958-67.

5 Gridelli C，Perrone F，Cigolari S，et al.The MILES(Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study)phaseⅢtrial:gemcitabine+vinorelbine vs vinorelbine and vs gemcitabine in elderly advanced NSCLC patients(abstract 1230)〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2001;20:308.

6 Gridelli C，Perrone F，Gallo C，et al.Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer:The Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study(eILES)phase Ⅲ randomized trial〔J〕.J Natl Cancer Inst，2003;95(5):362-72.

7 Wu YL，Zhong WZ，Li LY，et al.Epidermal growth factor receptor mutations and their correlation with gefitinib therapy in patients with non-small cell lung cancer:a meta-analysis based on updated individual patient data from six medical centers in mainland China〔J〕.J Thorac Oncol，2007;2(5):430-9.