28例肺结核合并乙型肝炎病毒感染者重型药物性肝炎预后分析

邓国防 雷建平 邓群 吴于青

28例肺结核合并乙型肝炎病毒感染者重型药物性肝炎预后分析

邓国防 雷建平 邓群 吴于青

编者按：合并乙型肝炎（简称“乙肝”）病毒感染，是肺结核患者抗结核治疗中发生药物性肝炎的重要危险因素。作者就肺结核合并乙肝病毒感染者的重型药物性肝炎的预后相关因素进行了分析，结果提示了一些检测参数的临床意义，更警示临床医务工作者在对患者进行抗结核治疗之前，应高度重视检测和发现患者是否合并乙肝病毒感染。

药物性肝炎是临床常见的肝病类型之一，病死率相对较低，且药物治疗效果理想。以异烟肼、利福平和吡嗪酰胺为基础的一线化疗方案是现阶段治疗结核病的基本方法，这些药物均具有潜在的肝脏毒性，联合应用会导致发生肝损害的概率增加，部分患者合并有乙型肝炎（简称“乙肝”）病毒（HBV）感染，更易发生药物性肝炎，甚至可导致药物性肝衰竭，危及患者生命。笔者对本院肺结核合并HBV感染且因抗结核治疗出现重型药物性肝炎患者的预后进行分析。

临床资料

一、一般资料

2008年1月至2010年12月来我院住院，入院诊断为肺结核合并HBV感染重型药物性肝炎患者28例，均由基层医院和综合性医院转入。其中男16例，女12例，年龄18～72岁，平均43.8岁，中位年龄40.5岁。所有患者在服用抗结核药物之前肝功能均正常，无肝炎病史，均为初治肺结核患者。出现肝功能损害时间为1～3个月，在外院均积极进行护肝治疗，因肝功能损害进行性加重而转入我院治疗。

作者单位：330006南昌，江西省胸科医院结核内科

二、诊断标准

1.肺结核诊断标准：肺结核患者均符合2001年中华医学会结核病学分会《肺结核诊断和治疗指南》的诊断标准［1］。

2.药物性肝炎诊断标准：按照《药物性肝损害的诊断》的标准［2］，全部患者均符合药物性肝炎的诊断。

3.患者选择标准：病前有明确抗结核用药史，未用其他药物，用药前肝功能正常；用药后出现严重肝损害的表现，符合重型肝炎的标准［3］：即总胆红素（TBIL）＞171μmol／L，凝血酶原活动度（PTA）≤40%，出现腹腔积液、肝性脑病或肝肾综合征。

4.慢性乙型肝炎病毒感染诊断标准：慢性乙型肝炎病毒感染者均符合2010年中华医学会肝病学分会和感染病分会《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准［4］。

三、观察指标

收集好转组（11例）和死亡组（17例）患者年龄（分为20～岁组、41～岁组、61～岁组）、临床症状、TBIL（正常范围：3.42～17.1μmol／L）、PTA（正常范围：75%～100%）、总胆固醇（CHO）（正常范围：3.1～3.59mmol／L）、胆碱酯酶（CHE）（正常范围：4300～11 500U／L，动态法）、乙肝病毒DNA拷贝数（HBV－DNA）及合并症等资料，回顾性分析这些指标与预后的关系。

四、治疗方法

入院后所有患者均采用内科积极保守治疗，包括给予还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁和促肝细胞生长素护肝治疗，拉米夫定抗病毒治疗，人血白蛋白、肝安和新鲜冰冻血浆等营养支持治疗，部分患者还进行了非生物型人工肝支持系统治疗。

五、统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件包进行数据处理，计量资料以（±s）表示。

结 果

一、入院时基本情况

该组患者入院前在基层医院基本上未进行HBV感染情况的检查。未能及早发现合并HBV感染情况，入院时已经处于重症肝损害状态。所有患者HBV－DNA均为阳性，全部进行了抗病毒治疗，其中乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝E抗原（HBeAg）、乙肝核心抗体（HBcAb）三项阳性9例，HBsAg、乙肝E抗体（HBeAb）、HBcAb三项阳性12例，HBsAg和HBcAb阳性4例，HBsAg阳性3例。

二、年龄情况

肺结核合并HBV感染重型药物性肝炎患者好转组（11例）与死亡组（17例）年龄情况见表1。

表1 好转组与死亡组年龄情况（例）

三、临床症状

肺结核合并HBV感染重型药物性肝炎患者好转组（11例）与死亡组（17例）临床症状情况见表2。

表2 好转组与死亡组临床症状情况（例）

四、生化指标的比较

死亡组PTA、CHO、CHE明显低于好转组，而TBIL、HBV－DNA明显高于好转组（表3）。

表3 好转组（11例）与死亡组（17例）部分生化指标检测结果的比较

五、合并症与预后

患者合并症以肝性脑病、自发性腹膜炎、肺炎、肝肾综合征居多。其中死亡组合并自发性腹膜炎、肝肾综合征和肺炎等较多（表4）。

表4 好转组（11例）与死亡组（17例）合并症的比较（例）

讨 论

重型药物性肝炎起病急，病情发展迅速，多呈急性或亚急性重型肝炎表现。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇常作为抗结核的一线联合用药，治疗期长，药物性肝损害的发生率相应较高。药物性肝炎是抗结核治疗最常见的不良反应。

本资料中肺结核合并HBV感染抗结核治疗所致重型药物性肝炎患者的病死率为60.7%（17／28），均为在基层抗结核治疗初期未及时检查合并HBV感染的情况也未采取相应保护措施者。提示临床医生和结核病预防控制人员应高度重视肺结核患者中合并HBV感染的检查和发现。笔者曾对本院收治的210例抗结核药物所致药物性肝炎患者进行回顾性分析［5］，发现基础肝病以HBV感染者最多，占35.7%；6例死亡患者中，有5例为 HBV感染者，占合并HBV感染药物性肝炎患者的6.7%（5／75）。死亡患者入院时均为重型肝损害，而入院时未出现肝损害或肝损害未达到重症的患者中无死亡。

此类患者一旦出现药物性肝炎，常常病情危重，进展迅速，治疗困难，死亡率高。可能原因是：（1）药物性肝损害诱发免疫介导反应增强，打破患者对HBV免疫耐受，激活并加剧HBV复制，使肝脏遭受双重打击。（2）患者在服用抗结核药物之前就存在不同程度肝损害，但肝功能常规检查尚不能发现。已有研究表明，HBsAg阳性的无症状携带者中，肝组织活检证实肝脏正常者仅占少数，大多数都有不同程度的肝损害［6］。药物性肝损害通过何种途径激活HBV复制，其机制仍需要进一步探讨。至于在重型药物性肝炎病情进程中，乙肝病毒的活动程度如何？目前确实无法通过相关检查来准确判断是药物为主因，还是病毒激活为主因，还是共同作用？目前仍在研究中。

本资料中死亡组TBIL明显高于好转组，提示TBIL升高与预后不良相关，是比酶学改变更为重要的考核参数。

本资料中HBV－DNA拷贝数高的患者死亡风险大，说明HBV本身即为加重这些结核病患者肝损害的直接因素。

本资料提示PTA、CHO、CHE含量与预后呈负相关，这些参数均能不同程度地反应肝功能的储备能力，是影响预后的重要因素。建议在抗结核治疗中增加这些参数的检查和考核。

本组资料还提示，并发自发性腹膜炎、肝肾综合征和肺炎者预后不良的风险更大，提示对肺结核合并HBV感染出现药物性肝炎的患者，应密切关注这些严重并发症，应严加防范并及时处理这些并发症。

预防药物性肝炎的基本策略在于：（1）抗结核治疗前，必须明确有无肝炎病毒感染，尤其是HBV感染；（2）针对不同状况酌情行腹部B超或CT检查，以及肝炎病毒标志物及病毒载量的检测；（3）如肝脏存在基础疾病，应调整抗结核方案，避免使用利福平或吡嗪酰胺等，并适当加用护肝药物；（4）如合并HBV感染，且血清HBV DNA阳性，抗结核后反复肝功能异常者，应同时给予抗病毒治疗；（5）用药初期应1～2周检查1次肝功能，治疗过程中应每月至少检查1次肝功能。在评估肝脏基本状况的基础上制订合适的抗结核方案并监测肝功能是预防药物性肝炎的重要策略。

笔者认为，如肝脏存在基础疾病，应对肝脏功能状况进行科学评估，适当调整抗结核方案（尽量避免使用利福平或吡嗪酰胺等），并适当加用护肝药物，密切监测肝功能；如合并HBV感染，且血清HBV DNA阳性，应同时积极实施抗病毒治疗策略［7］。至于药物性和病毒性双重因素中，何种因素占主要作用，目前尚无定论，需进一步研究。

［1］中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南.中华结核和呼吸杂志，2001，24（2）：70－74.

［2］陈成伟.药物性肝损害的诊断.肝脏，2001，6（1）：49－50.

［3］彭文伟.传染病学.5版.北京：人民卫生出版社，2003：35－40.

［4］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中国病毒病杂志，2011，1（1）：9－19.

［5］邓国防，吴于青，邹凌云，等.抗结核药物致药物性肝炎210例临床分析.江苏医药，2010，36（12）：1387－1389.

［6］Boxall EH，Sira J，Standish RA，et al.Natural history of hepatitis B in perinatally infected carriers.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2004，89（5）：F456－460.

［7］邓国防，孙丽珍，曹冬凤，等.拉米夫定在肺结核合并慢性乙型肝炎病毒感染治疗的临床探讨.中国现代医学杂志，2008，18（19）：2835－2836.

2011－12－24）

（本文编辑：郭萌）

邓国防，Email：jxxk1035＠yeah.net