产前应用糖皮质激素对早产儿体液S100B蛋白影响的观察

关立铭 陈亚萍 李 倩 吴 芸 陈 伟

（上海第五人民医院妇产科，上海 200000）

早产儿占分娩总数15%，因此时各器官发育不成熟，胎儿宫内窘迫（RDS）、胎儿宫内发育迟缓（IUGR）、脑室内出血、脑瘫等发生率增高。但目前及早发现胎儿或新生儿胎儿宫内窘迫、脑损伤检测方法及改善其病症的手段有限[1]。

我们在前期工作基础上以早产儿体液中S100B蛋白变化结合其它已有检测方法，观察早产儿脑损伤情况及糖皮质激素促胎儿肺成熟，改善脑损伤的效果。

1 资料与方法

1.1 观察对象和分组

从2009年5月至2010年10月，我们应用检测脐血和新生儿尿液S100B浓度的方法，观测了产前母亲给予糖皮质激素对新生儿神经系统的影响。研究分2组：GC组：妊娠（34±1.38）孕周并在7d内有早产危险或因合并症需要提前终止妊娠的孕妇。对照组：妊娠（34±1.26）周急诊入院早产未给地塞米松治疗即顺产的孕妇，同样采集脐血、尿液，测定S100B蛋白含量（两组孕周无比较显著差异）。排除标准：多胎、胎儿或新生儿有心脏、血液系流疾病、胎儿畸形染色体异常如唐氏综合征。

1.2 给药方法

GC组母亲在将自娩前或剖宫产前地塞米松5mg肌内注射，12h 1次，共4次。用药指征，胎儿宫内窘迫（RDS）、胎儿宫内发育迟缓（IUGR）、早产、妊娠高血压疾病。

1.3 观察指标

S100B检测：胎儿分娩时取脐血样本，尿液在5个规定时间内采集：0、24、48、72、96、120h。

新生儿常规检测动脉血气分析、超声脑血流图检测；并与对照组比较。此观测征得患者父母同意，并签字。

神经系统超声检测脑室内出血程度与尿检同时进行。

新生儿神经系统状况按2005年中华医学会儿科学分会新生儿学组修订的缺血缺氧脑病诊断标准[2]分为正常、可疑、不正常三级。婴儿不正常的表现有：多动症或少动症；肌张力过高或过低；偏身协同动作障碍；淡漠症或过度兴奋。请儿科同一观察者观测所有婴儿以为防人为偏差。

分娩时在新生儿呼吸建立前钳夹脐带取血样检测S100B；剖宫产手术前产妇均无宫缩。

采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定S100B蛋白含量。

1.4 数据分析

采用PEMS3.1统计软件，计数资料采用卡方检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验；以折线图比较GC组和对照组及有神经系统症状新生儿尿S100B蛋白动态变化。

2 结 果

两组产妇和新生儿一般状况总结见表1、表2。胎窘、脑室内出血及神经系统异常，需机械通气功支持。产前母亲未用糖皮质激素的婴儿与对照组比较住院时间长（P＜0.001），10例对照组新生儿发生脑室内出血。GC组无1例发生脑室内出血。

对照组有脑损伤新生儿脐血S100B蛋白（3.79±0.43）μg/L比无脑损伤新生儿脐血S100B蛋白（1.2±0.21）μg/L浓度高；GC组新生儿S100B蛋白（1.0±0.12）μg/L，较对照组低，与对照脑损伤亚组比较（P＜0.001）。

表1 两组产妇和新生儿一般状况比较

表2 两组新生儿动脉血气分析比较

表3 两组胎儿和新生儿一般状况比较

血气分析显示，GC组CO2分压、碱剩余负值、pH值、乳酸较对照组（脑损伤）明显降低，差异有显著性；与对照组（无脑损伤）比较无显著性差异（表3）。

对照组（脑损伤）新生儿尿液S100B蛋白明显示增高；从出生时2.4μg/L到120h时4.6μg/L；GC组尿S100B动态变化不明显，从出生时0.11μg/L到120h时0.23μg/L，所有GC组预设检测时间尿S100B都较对照组低（图1）。

3 讨 论

胎儿早产是产科常见的合并症，因为此时各器官发育不成熟，胎儿宫内窘迫（RDS）、胎儿宫内生长受限（FGR）、脑室内出血、脑瘫等发生率增高。但目前及早发现胎儿/新生儿胎儿宫内窘迫、脑损伤无论是检测方法还是改善其病症的手段都十分有限，使得一旦发生胎儿宫内窘迫，出生后突发窒息甚至死亡，医务工作者不能早期查觉，分娩时发现为时已晚，变得束手无策，因而风险高，医患矛盾突出。各种原因所致的早产是围生儿病率和新生儿死亡的主要原因[3]。

胎儿监护是采用生物物理和生物化学手段胎儿宫内安危进行评价的方法。分为：产前监护和产时监护如电子胎心监护（FHR）、异常胎儿头皮血样检查、羊水混浊、多普勒超声等。有效的监护手段应该能尽可能减少产前和产时窒息所致的不良围生儿结局，但目前仍然没有任何一种方法是降低围生儿患病率和病死率、改善远期预后的理想方法[4]。

用于脑损伤的标志物应满足的标准[5]：①进行测定简单 ,具有良好的重现性；②在许多生物体液中均可测定；③可能用于纵向监测；④有早期诊断价值。

S100B在脑组织中含量丰富，正常人由于血脑屏障的存在，血浆中S100B蛋白含量极低，但在病理情况下可透过血脑屏障，进入血液。脑组织损伤后，神经胶质细胞的坏死导致血脑屏障功能障碍，脑脊液中升高的S100B通过受损的血脑屏障进入血液。

S100B蛋白作为脑部发育的监测指标，特别是在围生儿脑损伤的监测中预测脑损伤有以下优点：便于操作，重复性好；半衰期为1h，便于动态监测；对围生儿脑损伤的早期诊断是一很好的定性、定量指标。

本研究结果表明，有脑损伤新生儿脐血S100B蛋白比无脑损伤新生儿脐血、尿液浓度显著升高。血气分析碱剩余负值、pH值、乳酸也相应升高。

尿液S100B呈动态变化。大鼠缺血再灌注0.5h后血脑屏障的紧密连接开放，血清S100B蛋白就开始升高，再灌注2～12h内皮细胞膜通透性开始增大，S100B蛋白维持在较高水平，再灌注12～24h血脑屏障的各组结构发生了严重损害，S100B达到最高值，48h后组织修复，S100B下降。故我们采用尿液120h内5个规定点检测尿液S100B蛋白含量[6]。

产前给予糖皮质激素促早产儿胎儿肺成熟、减少呼吸窘迫综合征，脑室内出血和坏死性小肠结肠炎的发生，故得到广泛应用。本研究显示GS治疗新生儿血、尿S100B蛋白水平明显降低，与血气分析结果相一致。动物实验和人体观测，产前给予GC降低血脑屏障渗透性，保护大脑，促进胎儿成熟。Sannia A等[7]对早产儿行病例对照观察，结果显示产前应用GC新生儿尿液中S100B蛋白呈现剂量依赖性，减少GC疗程不影响促胎肺成熟疗效，而对神经系统影响更小。

S100B蛋白在较低水平是一种神经营养因子而较高水平有神经毒作用。给予GC后较低的S100B蛋白水平为研究GC发挥S100B蛋白作为神经营养因子作用提供了新方法。由于GC因某些情况下影响细胞因子产物，在产生S100B蛋白的细胞中发现了GC受体。GC对中枢的作用可能是GC调节和（或）释放神经系统S100B蛋白产物。这也为其它更有效治疗胎儿脑损伤药物的发现与研发提供了工具[8]。

总之，研究表明产前给予GC有促胎儿或新生儿肺成熟，改善脑损伤的作用，S100B蛋白作为产前用药效果检测的标志物，可能为其他更有效治疗胎儿脑损伤药物的发现与研发提供了工具。

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[2] 中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准[J].中华儿科杂志,2005,43(8)：584.

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[4] Ruetzler K,Bührer C,Grimmer I,et al.Urinary S-100B concentrations in term and preterm infants at risk for brain damage[J].Biol Neonate,2006,89(4)：260-264.

[5] Gazzolo D,Florio P,Ciotti S,et al.S100B protein in urine of preterm newborns with ominous outcome[J].Pediatr Res,2005,58(6)：1170-1174.

[6] Gazzolo D,Lituania M,Bruschettini M,et al.S100B protein levels in saliva： correlation with gestational age in normal term and preterm newborns[J].Clin Biochem,2005,38(3)：229-233.

[7] Sannia A,Risso FM,Serpero LD,et al.Clin Chim Acta.Antenatal glucocorticoid treatment affects preterm infants' S100B urine concentration in a dose-dependent manner[J]. Clin Chim Acta,2010,411(19-20)：1539-1541.

[8] Miller SL,Chai M,Loose J,et al.The effects of maternal betamethasone administration on the intrauterine growth-restricted fetus[J].Endocrinology,2007,148(3)：1288-1295.