五种中药静脉注射液与输液配伍前后不溶性微粒变化的研究

吴秀荣，林焕泽，李 桃，杨 华，黄 群，蓝 忠，陈建华

广东省茂名市人民医院药剂科，广东茂名 525000

注射剂不溶性微粒是指除气泡外，随机存在于液体制剂包括灭菌粉针剂所制成的液体中的可流动的、不溶性外来物质，其粒径在50 μm以下，在机体内不能代谢。中药注射液是中国传统中医药发展的产物，由于中药注射液与输液配伍后，配伍液的可见异物合格但不溶性微粒增加，易产生静脉炎，静脉栓塞，还可引起过敏和热原样反应等不良反应，潜在的危害较大，已成为中药注射液发展的制约因素，应该引起高度重视[1-2]。本文参照5 种中药注射液说明书及临床常规治疗浓度，将红花等5 种中药注射液与葡萄糖配伍，按照《中国药典》2010年版“不溶性微粒检查法”测定，对配伍前后不溶性微粒的变化进行考察分析，以帮助临床合理配伍与安全用药。

1 材料与方法

1.1 仪器

粒分析仪：GWF-8JA天津天河医疗仪器有限公司；净化工作台：SPEG AIR TECH。

1.2 药品

5%葡萄糖注射液500 ml（四川沱牌药业有限责任公司，批号：B1010094）；血塞通注射液 （徐州莱恩药业有限公司，批号：20100902）；银杏达莫注射液（山西普德药业有限公司，批号：20101118）；红花注射液 （太原华卫药业有限公司，批号：11012101）；参附注射液（雅安三九药业有限公司，批号：101106）香丹注射液 （四川升和制药有限公司，批号：1010240）；5 种中药注射液的规格均为10 ml。

1.3 方法

1.3.1 模拟临床用药 在万级净化环境用注射器按1次临床用药量分别将5 种中药注射液加入5%葡萄糖注射液500 ml混合，得样品：0 为5%葡萄糖注射液500 ml；1 为血塞通注射液10 ml+5%葡萄糖注射液500 ml；2 为银杏达莫注射液10 ml+5%葡萄糖注射液500 ml；3 为红花注射液10 ml+5%葡萄糖注射液500 ml；4 为参附注射液10 ml+5%葡萄糖注射液500 ml；5 为香丹注射液10 ml+5%葡萄糖注射液500 ml，即完成中药注射液的配伍。

1.3.2 中药注射液配伍前后的微粒检查 用超纯水洗涤所用的样品杯，取各样品液，用微粒分析仪按照不溶性微粒检查法（《中国药典》2010年版一部附录Ⅸ R）[3]检查，分别测定5次，测出每毫升微粒直径≥10 μm、≥25 μm的微粒数，取平均值。将配伍后的注射液静置于净化工作台中 （避免受污染），分别依法测定放置 10、20、40、60 和 120 min后的微粒数。

1.3 统计学方法

应用SPSS 17.0 软件包进行统计学处理，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，比较采用 t检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

放置10、20、40、60 和 120 min后的微粒数见表1。 结果显示5%葡萄糖输液与5 种中药注射液配伍后不溶性微粒数显著增加。

表1 不溶性微粒检查结果（±s，n=5）

表1 不溶性微粒检查结果（±s，n=5）

注：与配伍前比较，P<0.01，P<0.05

000001111122222333334444455555样品 放置时间（min）10 20 40 60 120 10 20 40 60 120 10 20 40 60 120 10 20 40 60 120 10 20 40 60 120 10 20 40 60 120血塞通注射液银杏达莫注射液红花注射液参附注射液香丹注射液≥10μm（粒）250 ±11 220 ±11 236 ±10 200 ±9 198 ±10 6 273 ±298①6 324 ±287①4 080 ±251①6 018 ±301①5 406 ±299①5 406 ±280①2 703 ±198①3 417 ±206①2 907 ±157①2 091 ±136①2 754 ±251①3 009 ±289①4 080 ±35①3 366 ±290①2 295 ±186①4 131 ±299①4 488 ±253①4 335 ±207①3 774 ±231①2 754 ±190①1 428 ±89①2 091 ±132①1 836 ±108①5 559 ±253①1 734 ±76①2 543 ±138 2 130 ±102 2 303 ±79 346 ±25 711 ±11≥25μm（粒）0 20 ±3 15 ±2 10 ±2 15 ±2 255 ±11①204 ±10①102 ±8①204 ±11①102 ±7①765 ±51②153 ±21②102 ±9②102 ±12②153 ±13②153 ±12①204 ±19①306 ±25①204 ±20①102 ±10①1 071 ±89①561 ±33①612 ±29①306 ±12①102 ±8①204 ±11②153 ±13②102 ±5②1 019 ±55②357 ±19②195 ±12 139 ±10 82 ±6 30 ±2 75 ±5①②

3 讨论

本文采用光阻法测定不溶性微粒，光阻法有着操作简便、快速等优点，目前《中国药典》将光阻法作为不溶性微粒的首选方法。从本实验结果可知，葡萄糖输液中加入中药静脉注射液后不溶性微粒数目明显增加，造成这一现象的原因是多方面的:①中草药注射剂本身固有的成分；②因中药静脉注射液成分复杂，其生物碱、皂苷、氨基酸等主要成分及一些未被除尽的杂质与输液配伍后，可因酸碱度变化而出现溶解度下降、产生聚合物、氧化、缩合或水解等反应而析出微细沉淀；③输液配伍的操作过程及操作环境也可导致不溶性微粒增加。本实验还在不同时间对配伍后的输液进行了微粒测定，结果显示，微粒数随放置时间的变化不大，说明配伍后输液中的微粒数相对稳定[4-6]。

虽然中药注射液因其起效迅速、作用强而被广泛开发并应用于临床，然而其副作用较多不得不引起重视。中药注射液中不溶性微粒导致的炎症反应、肉芽肿和栓塞等一系列副作用危害较大，严重影响了中药注射液的广泛使用。为控制中药注射液中的不溶性微粒，《中国药典》2010 版一部关于注射液不溶性微粒数的限度（光阻法）如下：标示量为100 ml或以上的静脉用注射液，每1 ml中含10 μm及以上的微粒不得超过25 粒，含25 μm及以上的微粒不得过超3粒；对于标示量为100 ml以下的静脉用注射液，每个容器中含10 μm及以上的微粒不得超过6 000 粒，含25 μm及以上的微粒不得超过600 粒[3]。虽然人体对微粒有一定的耐受力，但不同体质、不同年龄、不同种族的人群是不一样的。不同个体因为遗传基因的差异、体内代谢酶及免疫系统的差异，对药物反应亦不同。过敏体质患者药物不良反应的发生率高于常人，且往往较严重，因此不溶性微粒引起的临床输液反应是不容忽视的。为切实做到安全用药，减少不良反应的发生，必须提高临床静脉给药的质量。在生产中加强GMP管理，控制生产工艺，积极引入新技术，提高中药注射液的质量；在运输、储存和临床使用过程中，尽量减少联合用药，确保管理和操作规范化，尽可能在临床静脉配置中心由药师监督管理使用；并尽可能制定更为严格的关于静脉注射液不溶性微粒的检查标准，以减少不溶性微粒给人体造成的危害，从而减少中药注射液不良反应的发生，促进其向更加安全、规范化的方向发展，并使患者用药更加安全、有效。

[1] 吕长淮,吴玮,胡丹.光阻法检查注射液中不溶性微粒影响因素分析[J].中国医药导报,2010,7(26):14-15.

[2] 莫玉芳,李耀荣,张红雨.静脉输液与不溶性微粒[J].实用医技杂志,2010,17(2):135-136.

[3] 国家药典委员会.中国药典[S].一部.北京:中国医药科技出版社,2010:附录58.

[4] 常虹,宗树桢.葡萄糖输液中不溶性微粒的产生原因及预防措施[J].齐鲁药事,2005,124(13):181-183.

[5] 姜姗,倪健.中药注射液不溶性微粒的研究现状与再认识[J].中国药师,2009,12(10):1465-1468.

[6] 沈文炯,侯建华.静脉输液中不溶性微粒的来源及预防对策[J].中国医药指南,2010,8(8):153-154.