加味六味地黄汤治疗少、弱精男性不育症疗效分析

武小强 武凯歌 杨 宇 钟伟丽 毛向明

1.南方医科大学南方医院泌尿外科，广东广州 510515；2.南方医科大学中医药学院基础教研室，广东广州 510515

不育症是影响男女双方和家庭的全球性问题。目前全世界不育夫妇约占已婚夫妇的15%，其中由男方原因引起的不育占50%，导致不少个人痛苦和家庭破裂。此外，每年大约新增200 万不育夫妇。这个数字也许还在不断增加。少、弱精子症是男性不育症最为常见的一种病症，是多因素或多种疾病综合作用的结果，而不是一种单独的疾病。有资料显示，特发性少精症占不育症的11%～15%[1]。影响精子活力低下因素很多，因此在男性不育症中弱精子症的比例亦较高。近年来国内外学者就中医药治疗男性不育症的有关机制进行了探讨，取得了一定的成绩：中医药治疗可以改善精液质量，调节下丘脑-垂体-睾丸轴，抑制抗精子抗体，抗精液感染，治疗精液不液化，促进精子生成，增强精子活力等[2]。六味地黄丸是众多治疗少、弱精症男性不育的代表方药之一，我课题组以加味六味地黄汤治疗少、弱精男性不育症85例，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年4月～2011年3月在南方医院、 中西医结合医院泌尿外科门诊诊治的175例原发不育的男性少精子症患者，通过病史及相关常规检查，排除性器质性疾病及功能性障碍，女方生育力均经常规检查均正常。通过数字表法将其随机分为两组。 治疗组87例，年龄23～36岁，平均（32.36 ±5.28）岁；婚龄 1～8 年，平均（4.35 ±2.10）年。 对照组 88 例，年龄 24～40 岁，平均（32.42 ±5.53）岁；婚龄 1～7 年，平均（4.46 ±1.56）年。经统计学处理，两组年龄及病程等一般资料比较，差异无统计学意义（t=0.07，P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照第四版WHO标准，婚后未避孕且规律性生活1年以上而未受孕，经检查属男性睾丸生精过程或附属性腺的功能异常者，即可诊断为男性不育。少精子症：精子密度少于20 ×106/mL。弱精子症：在射精后60 min内，A级精子活力少于25%或（A+B）级精子活力少于50%。第四版WHO的精子活动力检查分级，A级：快速前向运动；B级：慢速或呆滞的前向运动；C级：非前向运动；D级：不动。

1.2.2 中医诊断标准 参考《实用男性不育诊疗学》制订的“肾阴虚证”辨证规范：婚后不育、遗精早泄、精液稀少；或不液化，死精子多，伴腰膝酸软，头晕耳鸣，五心烦热，口干咽燥，盗汗梦遗；舌红少苔，脉细数。

1.3 纳入标准

少弱精子症；年龄在20～50岁的男性；原发性不育患者；同时符合上述中西医诊断标准；中医辨证属“肾阴虚证”患者；禁欲 3～7 d。

1.4 排除标准

不射精或逆行射精等；性激素水平异常者；有生殖系统感染未治愈者；染色体异常者；服用有碍生精及精虫活力的药物者；梗阻性少精症，先天畸形，精索静脉曲张Ⅱ度以上；睾丸萎缩；精浆抗精子抗体阳性者；合并心血管、肝、肾等严重疾病；配偶有不孕疾病；资料不全、不符合中医辨证分型者；对本药过敏者。未按规定用药者。

1.5 脱落标准

临床试验中自行退出者；未遵医嘱治疗的患者；有严重并发症不能完成试验者。

1.6 实验室检查

1.6.1 精液常规 根据第四版WHO检测标准，精液常规采用ZJ-3000E型精子质量分析系统（徐州众杰电子科技公司），测定精子活动率及密度。

1.6.2 血清卵泡刺激素（FSH）测定 采用全自动微粒子化学发光免疫系统（Access 2，美国贝克曼库尔特公司）测定血清FSH，试剂盒为美国Beckman公司产品。

1.6.3 血清抑制素B（INHB）测定 应用双抗体酶联免疫吸附法（ELISA法），所用DSL-10-84100 INHB ELISA试剂盒由美国DS公司提供。应用Sunrise酶标仪测定吸光度（A）值。

1.7 方法

①治疗组：给予加味六味地黄汤（熟地黄24 g，山萸肉12 g，干山药 12 g，泽泻、牡丹皮、茯苓各 9 g，黄芪 12 g，地龙 12 g，文火炖1 h），口服，3次/周，1个疗程为3个月。 服药期间避免其他相关治疗方法及药物。②对照组：口服克罗米芬（胶囊剂，上海黄河利亚制药有限公司出品），25 mg/次，1次/d，服用25 d停药5 d，1个疗程为3个月，2个疗程后观察疗效。 服药期间避免其他相关治疗方法及药物。

1.8 效应指标与疗效判定标准

效应指标：治疗前后精子密度、活动率、血清INHB、FSH水平。疗效判定标准，治愈：配偶受孕；显效：未受孕，但治疗后6个月精子数量、活动率正常；有效：精子质量异常，但由C级进入B级；无效：治疗前后无变化。总有效=治愈+显效+有效。

1.9 统计学方法

采用 SPSS 13.0 统计软件包进行数据的统计学处理，数据以均数±标准差（±s）表示，计量资料采用t检验，计数资料采用 χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗组显效率为64.4%，总有效率为92.0%；对照组显效率与总有效率分别为45.5%及88.6%。治疗组显效率显著优于对照组（χ2＝6.32，P ＜ 0.05），但两组总有效率比较差异无统计学意义（χ2＝0.55，P ＞ 0.05）。 见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组治疗前后精子密度与活动率的比较

治疗组治疗后精子密度较治疗前显著提高（t=31.60，P＜0.01），治疗后治疗组精子密度高于对照组（t=13.62，P＜0.01）。治疗组治疗后精子活动率较治疗前显著提高（t=18.20，P＜0.01），治疗后治疗组精子活动率高于对照组（t=15.60，P ＜ 0.01）。 见表2。

表2 两组治疗前后精子密度、活动率的比较（±s）

表2 两组治疗前后精子密度、活动率的比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.01；与对照组比较，#P＜0.01

组别例数 精子密度（×106/mL）治疗前 治疗后精子活动率（%）治疗前 治疗后治疗组对照组87 88 14.7 ±5.2 15.4 ±4.3 46.4 ±7.8*#28.6 ±9.4*41.1 ±8.3 42.4 ±7.5 68.4 ±11.3*#63.2 ±10.8*

2.3 两组治疗前后血清卵泡刺激素、抑制素B水平比较

治疗后两组血清FSH、INHB均较治疗前显著增高（P＜0.05），两组治疗后血清INHB水平比较，差异有高度统计学意义（t=6.02，P＜0.01），而血清FSH水平差异无统计学意义（t=1.52，P ＞ 0.05）。 见表3。

表3 两组治疗前后血清卵泡刺激素、抑制素B水平比较（±s）

表3 两组治疗前后血清卵泡刺激素、抑制素B水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.01

组别例数 FSH（mIU/mL）治疗前 治疗后INHB（ng/L）治疗前 治疗后治疗组对照组87 88 5.38 ±2.14 5.51 ±2.53 7.76 ±3.02*7.15 ±2.34*85.36 ±28.17 79.53 ±35.28 120.05 ±11.32*#107.48 ±15.81*

3 讨论

导致少弱精症的病因很多，常见的有隐睾、精索静脉曲张、生殖道感染、内分泌疾病、营养状况及全身性疾病等。而随着分子生物学及辅助生殖技术的不断发展，在男性不育的诊治方面，有了巨大进步[3]。但同时也存在成功率低等问题。祖国中药对治疗男性不育的研究历史悠久，效果良好。

中医理论认为，肾脏与生殖关系密切，因为“肾藏精，主生殖”，肾脏的精气盛衰直接影响人的生殖功能。采用补肾或调节肾脏功能的治疗原则能改善生殖功能。六味地黄丸为常用补肾方之一，有强壮、强精、补肾、滋养的功效。六味地黄丸是宋代医家钱乙创制，由熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓等组成，三补三泻、开阖兼顾、动静结合、寒燥不偏、功专肾肝、六经备治，为滋补肾阴的通用方。临床应用广泛，有广泛的药理功能[4]，如增强机体非特异性抵抗力、调节免疫功能、并有滋补强壮等作用，具有延缓衰老、提高抗氧化酶活性和清除自由基等功用。其作用机制可能是多靶点，且富含微量元素和维生素，可以起到抗氧化应激作用。不仅作用于精曲小管的生精细胞和支持细胞，从而改善生精微环境，而且可以改善附属性腺的功能，从而起到对精子DNA完整性有很好的保护作用。本临床研究结果表明，加味六味地黄汤可以提高少、弱精症男性不育患者精子的质量，从而改善患者的生殖功能。对照组克罗米芬的疗效也较好，但服用后有少数的头痛、脱发等副作用存在，而肝肾功能异常者更是适合用。此次临床试验显示，加味六味地黄汤治疗少弱精子症疗效确切，副作用少。

研究表明，FSH有提高支持细胞胞膜间“紧密连接”的作用，是组成血睾屏障的重要部分，可以分隔包绕各级生精细胞，为精子的形成及发育创造适宜的微环境[5]。INHB在男性是由睾丸产生的糖蛋白激素，与垂体-性腺轴的反馈相关。研究表明，男性INHB来源于睾丸，并且男性精浆中的INHB水平和精子浓度显著相关性（r=0.46，P＜0.001），提示 INHB可能在男性精子发生方面的预测作用[6]。研究发现，血清INHB水平可反映睾丸的精子发生情况[7-8]。在本研究中，加味六味地黄汤的治疗作用可能是通过对血清中FSH、INHB的调节作用实现的。

[1] 王益鑫.男性不育症诊断与治疗[M].上海：上海科学技术文献出版社，1998.

[2] 戴宁.中医药治疗男性不育症的作用机理研究[J].生殖与避孕，1997，（17）4：200-203.

[3] 白文俊，邓世洲.男性不育症诊治中的若干问题[J].中国男科学杂志，2007，21（8）：1-5.

[4] 王德秀，胡旭光，臧建伟，等.六味地黄汤生物制剂对肾阴虚小鼠HPA轴的调节作用研究[J].陕西中医，2008，29（3）：374-375

[5] Meachem SJ，Ruwanpura SM，Ziolkowski J，et al.Developmentally distinct in vivo effects of FSH on proliferation and apoptosis during testis maturation[J].J Endocrinol，2005，186（3）：429-446.

[6] 李仁良，章晓梅.抑制素B与男性生殖的研究进展[J].中华男科学杂志，2005，11（4）：299-301.

[7] 胡毓安，黄宇烽，徐建平，等.生育及不育男性血清及精浆抑制素－B水平分析[J].中华男科学杂志，2003，9（6）：447-450.

[8] 王丽霞，王雪楠.男性不育症患者微量元素含量与精液质量关系的研究[J].中国医药科学，2011，1（16）：14-15.