干扰素辅助小剂量HA方案治疗慢性粒细胞白血病29例疗效观察

郭子文 许晓军

广东省中山市人民医院血液科，广东中山 528400

慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一种造血干细胞恶性骨髓增殖性疾病，约占全部白血病的20%。CML发生的主要原因是DNA印迹（bcr-abl融合基因）编码具有异常酪氨酸激酶活性的蛋白[1]。异基因造血干细胞移植和供者淋巴细胞输注是慢性粒细胞白血病的根治方法[2]，在CML慢性期移植可以获得较理想的疗效，但加速期及急变期移植的相关死亡率和移植后复发率仍明显较高。近年来，随着对慢性粒细胞白血病分子生物学认识的不断深入，CML新的治疗药物不断出现，但存在耐药等问题。目前，尚无较为统一的治疗方案[2]，探索CML理想的治疗方案是血液专业研究的热点问题。 我科于2002年3月～2011年2月采用干扰素辅助小剂量HA方案治疗慢性粒细胞白血病29例，取得了满意的疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2002年3月～2011年2月在我院住院的确诊为慢性粒细胞白血病患者58例作为研究对象。全部病例诊断均符合张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》中有关CML诊断标准[3]。 入组的58例患者中，男38例，女20例；年龄29～62 岁，平均（45.7 ±6.8）岁；病程 30 d～48 个月；慢性期 40 例，加速期14例，急变期4例；初治36例，复治22例；患者入院时情况， 血小板＜100 ×109/L 6 例，（100～450）×109/L 41 例，＞450 ×109/L 11 例；白细胞总数＜10 ×109/L 5 例，（10～306）×109/L 53例；血红蛋白＜100 g/L 18例，≥100 g/L 40例；骨髓象，以粒系增生为主，中晚幼粒细胞增多，增生活跃32例，极度活跃26例；全部患者均有不同程度的脾脏肿大；54例患者行Ph1 染色体检测结果均为阳性。将入组患者按国际通用随机字母表随机分为观察组和对照组，每组各29例。两组患者在性别、年龄、病程、分期、入院时骨髓象及实验室检查等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组予以小剂量HA方案，即高三尖杉酯碱（HHT）1～2 mg/d，加入5%葡萄糖注射50 mL中，持续静脉滴注6～24 h；阿糖胞苷（Ara-c）15～25 mg皮下注射，2 次/d；10～14 d 为 1个疗程，每月重复1次，12个月后根据患者病情给药1次/2个月，或1次/3个月。观察组在对照组小剂量HA方案治疗基础上加用重组 α-2b干扰素3 ×106U，皮下注射，3次/周，连续治疗1～12个月，缓解后改为每2周维持，疗程同对照组。

1.3 疗效判定标准

参照张之南主编《血液病诊断及疗效标准标准》[3]拟定。①血液学缓解标准：CHR为临床症状、体征基本消失，或完全缓解，白细胞计数＜10 ×109/L，血小板＜450 ×109/L；PHR 为临床症状、体征改善明显，白细胞计数正常范围，脾肿大存在，外周血有幼稚细胞；NHR为未达到上述有效标准。总有效=CHR+PHR。②细胞遗传学缓解标准：CCR为Ph染色体完全消失；PCR为Ph染色体阳性率5%～34%；MCR为Ph染色体阳性率35%～94%；NCR为Ph染色体阳性率≥95%；总缓解=CCR+PCR+MCR。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0 统计软件，计数资料采用χ2 检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血液学缓解情况比较

观察组总有效率为93.10%，对照组总有效率为72.41%，两组总有效率比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组患者血液学缓解情况比较[n（%）]

2.2 两组患者细胞遗传学缓解情况比较

观察组总缓解率为65.51%，对照组总缓解率为37.93%，两组总缓解率比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者细胞遗传学缓解情况比较[n（%）]

2.3 副作用及副反应

两组患者均有不同程度的胃肠道反应，表现为恶心、呕吐，轻者未经处理自行缓解，重者经胃复安注射后缓解；观察组有16例患者出现用药后低热，部分患者尚能自行退热，不能自行缓解者予以解热镇痛药后退热；有关节、肌肉疼痛4例；食欲减退4例；2例有乏力；轻度骨髓抑制4例，明显抑制2例。对照组在治疗初期有12例出现发热，均能自行退热；骨关节痛2例，乏力3例；轻度骨髓抑制5例，明显抑制2例。两组患者均能耐受，均能完成治疗，上述症状停药后均可消失。两组不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

慢性粒细胞白血病是一种起源于多能干细胞阶段的恶性克隆性疾病，各阶段以粒细胞系统的增生为主要表现。Ph染色体是CML特征性细胞遗传学改变，并形成bcr-abl融合蛋白。慢性粒细胞白血病临床可分为慢性期 （CP）、加速期（AP）、急变期（BC）三个阶段。有研究表明，CML患者90%～95%可检测到特异性的Ph染色体[4]。本组研究中有54例患者行Ph1 染色体检测，结果示均为阳性。李大启等[5]研究报道，bcr-abl融合蛋白具有较高的酪氨酸激酶活性，是慢性粒细胞白血病的细胞遗传学和分子生物学的发病机制。消除或减少Ph染色体阳性细胞，延长CML患者慢性期，是延长其生存期的关键问题。

高三尖杉酯碱是一种植物生物碱，能通过线粒体膜电位下降、细胞色素C释放和半胱天冬酶3 激活而诱导细胞凋亡而对各种髓系白血病细胞发挥其抑制作用。吴春华[6]研究认为，高三尖杉酯碱能下调Ph+慢性粒细胞白血病克隆细胞的bcr-abl转录，诱导慢性粒细胞白血病细胞凋亡，对其慢性期能够产生较好的血液学缓解率和细胞遗传学缓解率。阿糖胞苷是一种抗细胞代谢药，能选择性使慢性粒细胞白血病克隆受抑制[7]。大量研究证实，小剂量阿糖胞苷能使Ph+慢性粒细胞白血病慢性期后期患者达持久的细胞遗传学缓解。故而，HA方案已被广泛应用于白血病治疗。干扰素是一种糖蛋白，具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫及抗肿瘤作用。重组α-2b干扰素能选择性抑制CML Ph阳性细胞，使CML原始造血干祖细胞与骨髓基质细胞的黏附性增强，调节造血微循环，从而促进正常各系列细胞的增殖。本组研究结果示，观察组血液学缓解总有效率为93.10%，对照组血液学缓解总有效率为72.41%，两组血液学缓解总有效率比较差异有统计学意义 （P＜0.05）。观察组细胞遗传学缓解总缓解率为65.51%，对照组细胞遗传学缓解总缓解率为37.93%，两组细胞遗传学缓解总有效率比较差异有统计学意义 （P＜0.05）。两组患者副作用及副反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与以往研究报道[8-9]基本一致。由此可见，重组α-2b干扰素联合小剂量HA方案治疗慢性粒细胞白血病具有协同作用，可产生较好的细胞遗传学反应，降低白细胞效果明显，血液学缓解率高，值得临床推广应用。

[1] 穆会君，谢平，沈云峰，等.BCR/ABL融合基因和转录因子FoxO3a在初发和急变慢性粒细胞白血病患者中的表达变化[J].南京医科大学学报：自然科学版，2008，28（2）：190-192.

[2] 王健民，章卫平，宋献民，等.减低剂量预处理方案对血缘与非血缘关系外周血干细胞移植治疗慢性粒细胞白血病疗效的影响[J].中华血液学杂志，2010，31（2）：77-79.

[3] 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].2 版.北京：科学出版社，1998：162-258.

[4] 郎晓霞，郜玉太.小剂量HA方案联合干扰素治疗慢性粒细胞白血病疗效观察[J].长冶医学院学报，2010，24（6）：409-410.

[5] 李大启，陈萍，邵建华，等.高三尖杉酯碱联合小剂量阿糖胞苷治疗骨髓增殖性疾病疗效观察[J].中国实用内科杂志，2009，29(7)：650-651.

[6] 吴春华.小剂量HA方案治疗慢性粒细胞白血病疗效观察[J].实用临床医学，2010，11（7）：30-32.

[7] 陈蓓莉，莫东华，林文远，等.小剂量阿糖胞苷联合干扰素治疗慢性粒细胞白血病疗效分析[J].中国当代医药，2011，18（8）：67.

[8] 田颖.HA联合α-2b干扰素治疗慢性粒细胞白血病临床研究[J].中国临床实用医学，2010，4（4）：24-26.

[9] 左安兰.干扰素α-2b联合小剂量HA方案治疗慢性粒细胞白血病[J].吉林医学，2011,32（2）：245-247.