合并乙肝的实体瘤患者化疗期间预防性护肝治疗的意义研究

张佳璇 晁腾飞

1.华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科，湖北武汉 430030；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科，湖北武汉 430030

我国是乙型病毒性肝炎高发地区，近年来，随着恶性肿瘤发病率的不断上升，肿瘤合并HBV感染的患者也明显增加。细胞毒性药物化疗是肿瘤治疗的一个重要手段，目前研究显示，携带慢性HBV的恶性肿瘤患者尤其是淋巴瘤患者，化疗后肝功能损害的发生率以及相关死亡率明显增加[1-2]。因此，在临床肿瘤治疗过程中，常由于发生严重肝功能损害而提前中止或推迟下一阶段的抗肿瘤治疗，严重影响治疗的效果。在临床实践中，很多肝功能正常患者在化疗开始前接受了预防性护肝治疗。为探讨预防性使用护肝药物在缓解化疗药物造成肝功能损害的作用，本文对317例接受化疗的实体瘤患者进行了回顾性分析，着重观察合并HBV感染的实体瘤患者化疗的肝功能安全性以及给予预防性护肝治疗的意义，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年2月～2012年7月我院肿瘤科住院行化疗的实体瘤患者317例。患者年龄、性别、肿瘤类型、化疗周期等一般资料见表1。本研究经华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会批准后开展，所有入选患者均知情同意。

1.2 入选标准

入选标准如下：①经病理或细胞学确诊为实体恶性肿瘤，化疗前影像学和临床判断均无肝脏受累；②化疗前肝功能正常，无酒精性、血吸虫性肝病病史，在化疗前及化疗后1周检测每个患者的肝功能，包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL），患者肝功能正常方开始下周期化疗，如患者化疗后肝功能异常，进行护肝治疗，之后每隔5～7 d复查1次；③进行细胞毒药物化疗周期≥2个周期；④本研究中“预防性使用护肝药物治疗”定义为：对于化疗前肝功能正常的患者，在化疗开始前使用以下药物中至少两种者：还原性谷胱甘肽、复方甘草酸苷、丙氨酰谷氨酰胺、门冬氨酸鸟氨酸、肌苷、Q10 辅酶、硫普罗宁、多烯磷脂酰胆碱等；⑤住院治疗资料完整。

1.3 病例分组

首先，根据患者化疗期间预防性使用护肝药物情况，分成A组（未预防使用护肝药物组）和B组（预防使用护肝药物组）；其次，根据患者HBsAg及HBV DNA状态再各分为3个亚组，分别为：1（HBsAg 阴性）、2（HBsAg 阳性，HBV DNA阴性）和3（HBsAg阳性，HBV DNA阳性）。根据2008 亚太肝病学会（APASL）乙肝指南及相关研究建议[3]，A-3 和B-3 亚组患者均在化疗前至少1周前使用抗乙肝病毒药物治疗（拉米夫定、阿德福韦或恩替卡韦）。A-1 组患者50例，A-2 组患者51例，A-3 组患者 52例，B-1 组患者57例，B-2 组患者54例，B-3 组患者53例。

1.4 检测指标和判断标准

所有患者均经过乙肝全套标志物检测，肝功能通过全自动生化分析仪检测，主要观察ALT、AST、TBIL等3项指标。按照WHO抗癌药物不良反应的肝功能损害分级标准，肝功能损害分为5 级：0 级为肝功能指标＜1.25 ×N（N代表正常上限值），Ⅰ级为肝功能指标（1.25～2.5）×N，Ⅱ级为肝功能指标（2.6～5.0）×N ，Ⅲ级为肝功能指标（5.1～10.0）×N，Ⅳ级为肝功能指标＞10.0 ×N[4]。乙肝病毒标志物检测用酶联免疫吸咐法（ELISA），主要检测乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（HBsAb）、乙肝 e 抗原（HBeAg）、乙肝 e 抗体（HBeAb）、乙肝核心抗体（HBcAb）五项指标。HBV DNA定量分析方法采用realtime-PCR技术。HBV再激活定义为细胞毒性药物化疗期间或之后立即出现肝炎，伴随HBV DNA水平增加10 倍及以上或绝对值超过1 ×105 拷贝/mL，并排除其他感染[5]。

1.5 统计学方法

采用统计软件SPSS 12.0 对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料比较

本研究共收集病例317例，所有患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 A组患者化疗后肝功能损害情况

A-1 组患者，肝功能损害的发生率为34.0%（17/50）；而A-2 组患者的发生率为45.1%（23/51），两者比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）；A-3 组患者化疗后肝功能损害的发生率为59.6%（31/52），与A-1 组患者比较，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；肝功能损害Ⅰ、Ⅱ级的发生率差异有高度统计学意义（P＜0.01）。见表2。

2.3 B组患者化疗后肝功能损害情况

在化疗过程中预防性使用护肝药物的患者中，B-1 组患者肝功能损害的发生率为29.8%（17/57），B-2 组患者的发生率为33.3%（18/54），两组比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）；B-3 组患者化疗后肝功能损害发生率为34.0%（18/53），与B-1、B-2 组比较，虽有轻度升高趋势，但均差异无统计学意义（均P＞0.05）；肝功能损害Ⅰ、Ⅱ级的发生率差异也无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 预防性使用护肝药物对各组患者肝功能损害的影响

将A组患者与B组患者进行交叉比对发现：经过预防性使用护肝药物后，各亚组患者的肝功能损害均有所下降。亚组分析发现，A-1 与B-1 （34.0%vs 29.8%）、A-2 与 B-2（45.1%vs 33.3%）比较，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）；但A-3 与A-1 患者之间肝功能损害发生率 （59.6%vs 34.0%）比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中主要表现为轻度（Ⅰ、Ⅱ级）肝功能损害发生率的下降（51.9%vs 28.3%，P＜0.05）。

表1 患者的一般临床特征

表2 A组患者化疗后肝功能损害

表3 预防性护肝治疗患者（B组）化疗后肝功能损害

3 讨论

乙肝病毒感染被认为是癌症患者化疗肝功能受损的危险因素，HBsAg阳性患者在化疗时更容易发生肝功能不良。其原因一方面是因为有HBV感染的肝脏有慢性损害，其代偿功能较差，在使用细胞毒药物后更易出现肝功能不良；这些损害包括脂肪变性、脂肪性肝炎甚至肝窦阻塞综合征等[6]。另一方面，部分患者化疗后出现HBV再激活，这在血液系统肿瘤患者中发生较多[7]。

本研究针对实体瘤患者进行分析，结果显示，HBV DNA阴性的乙肝患者肝功能损害发生率虽然比阴性对照组高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。HBV DNA阳性的乙肝患者化疗后出现肝功能损害的比例明显比HBsAg阴性组高，两者差异具有统计学意义（P<0.05），这与之前的研究报道一致。

在临床实践中，对于乙肝患者，甚至部分未合并乙肝的患者，在化疗期间接受了预防性护肝治疗。对于在实体瘤患者，尤其是乙肝患者中预防性使用护肝治疗的意义，进行了一些临床研究，但尚存在一定争议[8]。本研究发现，经过预防性使用护肝药物后，各组患者肝功能损害的发生率有所下降。其中，以HBV DNA阳性的乙肝患者改善最明显，且差异具有统计学意义；而其他两组（无乙肝感染及HBV DNA阴性的乙肝患者）患者发生率改变情况，未能达到统计学意义，因此预防性护肝治疗在这两组患者中的意义还有待进一步研究。

本研究中收集的HBV DNA阳性的乙肝患者均使用了抗乙肝病毒治疗，结果两组仅各有1例出现乙肝病毒再激活。由此，两组出现肝功能损害发生率差异的主要原因，可能还是乙肝病毒对肝脏细胞的慢性损害所致，而不是乙肝病毒再激活，这一点与血液系统肿瘤中有所不同。对于实体瘤患者化疗期间预防性使用护肝药物的研究较少。目前临床应用中护肝药物种类繁多，各种护肝药物的护肝机制有所不同[9-11]。在预防性使用护肝药物后，患者的乙肝再激活发生率均无明显改变，提示护肝药物并不能改善乙肝病毒再激活。预防性护肝药物的作用机制仍有待进一步研究。在后续研究中，应该扩大样本，进行亚组分析 （包括化疗药物和护肝药物种类），从而进一步探讨预防性护肝药物缓解化疗药物相关性肝功能损害的机制。

总之，本文的研究发现，在肝功能正常的实体瘤患者中，对于HBV DNA阳性的乙肝患者，预防性护肝治疗能有效降低肝功能损害发生率，建议临床中采用。而对于HBV DNA阴性的乙肝患者以及无乙肝感染的患者，预防性护肝治疗，似乎可降低肝功能发生率，但与对照组比较差异无统计学意义，因此不推荐常规使用。有关预防性护肝药物在这一部分患者中的价值，尚需要进一步扩大研究样本的随机对照临床研究验证。

[1] 陈平湖，李剑，刘培光.化疗对乙肝病毒携带的癌症患者肝功能的影响[J].热带医学杂志，2006，6（9）：1037-1039.

[2] 李宇红，何义富，王风华，等.116例携带乙肝病毒的淋巴瘤患者化疗后发生肝功能损害的临床分析[J].癌症，2005，24（12）：1507-1509.

[3] Lubel JS，Angus PW.Hepatitis B reactivation in patients receiving cytotoxic chemotherapy：diagnosis and management[J].J Gastroenterol Hepatol，2010，25（5）：864-871.

[4] 于世英.临床肿瘤学[M].北京：科学出版社，2006：566-567.

[5] Huang YW，Chung RT.Management of hepatitis B reactivation in patients receiving cancer chemotherapy[J].Therap Adv Gastroenterol，2012，5（5）：359-370.

[6] 彭经，魏宜胜，彭和平.结直肠癌化疗相关性肝损害的研究进展[J].世界华人消化杂志，2011，19（32）：3359-3364.

[7] 陈彦帆，韦燕，龚建忠，等.恶性肿瘤化疗与乙肝病毒再激活及相关高危因素的临床分析[J].实用癌症杂志，2012，27（1）：45-47.

[8] 殷铁军，胡长耀，刘菁菁，等.肝得健加甘利欣预防肿瘤化疗药物性肝功能损害对照研究[J].肿瘤防治研究，2003，30（6）：515-516.

[9] 李菲，朱海燕，董雪茹，等.丁二磺酸腺苷蛋氨酸在化疗药物所致肝功能损害中的作用[J].中国医药导报，2011，8（15）：85-86.

[10] 杨青，陈东生.肿瘤住院患者护肝类药物应用情况及分析[J].中国药师，2004，7（12）：986-987.

[11] 李瑞超，郑丽君，房明浩.思美泰治疗化疗后肝功能损害的临床观察[J].临床消化病杂志，2011，23（4）：198-211.