新型2-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物的合成与杀菌活性

王科伟，樊月琴，贾治芳，谢 海，孟双明*，郭 永，冯 锋

（山西大同大学化学与化工学院，山西大同037009）

新型2-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物的合成与杀菌活性

王科伟，樊月琴，贾治芳，谢 海，孟双明*，郭 永，冯 锋

（山西大同大学化学与化工学院，山西大同037009）

以四甲基哌啶酮为底物，合成一系列噻吩并嘧啶酮衍生物，该方法应用膦亚胺4与芳基异氰酸酯的氮杂wittig反应，得到的碳二亚胺5再与仲胺反应。以72％～81％的总产率合成了8种未见文献报道的2-二烷氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物7a～7h。其结构经1H NMR、13CNMR和元素分析表征。初步生物活性测试结果表明，部分7表现出一定的抑菌活性，其中7f在浓度为5×10-5g/L时，对黄瓜灰毒菌的抑制率达到71％。

四甲基哌啶酮；噻吩并[2，3-d]嘧啶-4（3H）-酮；氮杂wittig反应；抑菌活性

四甲基哌啶酮是受阻胺光稳定剂的重要中间体和制药中间体，其衍生物是许多生物细胞的自旋标记物[1]和光稳定剂[2]，其中的一些衍生物还具有生物活性，如抗肿瘤、镇痛、解热和抗胆碱作用[3-4]。

近些年发展起来的氮杂Wittig反应，由于方法简便、反应条件温和、产率较高、已成为合成多取代含氮杂环的好方法[5]。丁明武等[6-8]报道了利用氮杂Wittig反应合成了大量的咪唑啉酮、噻吩并嘧啶酮等含氮杂环的方法。本文报道了利用该方法将四甲基哌啶酮成功地引入到了噻吩并嘧啶酮衍生物中，合成了8个未见报道的2-烷胺基-3-芳基四甲基哌啶酮并噻吩并嘧啶-4（3H）-酮衍生物，并对其化学结构进行表征。这对寻找和探索新的氮杂环化合物的合成方法有一定的理论意义和实际价值。

合成路线见图1。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：VARIAN UNITY-500 MHz核磁共振仪（内标TMS，溶剂CDCl3），PE-2400自动元素分析仪，旋片式真空泵，三用紫外分析仪，79-1型磁力加热搅拌器，高效薄层板，柱层析分离柱。

药品：所用药品均为分析纯试剂，液体试剂用前经无水处理，重蒸备用。

1.2 化合物的合成

1.2.1 中间体2和3的合成

[9]方法制备。

1.2.2 膦亚胺4的制备

在冰水浴冷却下，将三乙胺（2.17 mL，9mmol）滴加到盛有氨基噻吩3（1.48 g，5mmol）、三苯基膦（2.97 g，7.5 mmol）和六氯乙烷（1.78 g，4.5 mmol）在无水CH3CN（20 mL）中的混合物，加完后继续在0℃搅拌5.0 h。过滤，将滤出的固体以20mL混合溶剂（V乙醇∶V水醇＝2∶1）分3次洗涤，得浅黄色固体；滤液则倾倒入50mL水中，滤出所得浅黄色固体。合并上述所得固体共得膦亚胺2.00 g，产率72％，浅黄色固体，熔点185～187℃；1H NMR（CDCl3，500 MHz）：δ＝1.14（s，6H），1.35（m，9H），2.49（s，3H），2.73（s，3H），4.28（q，J＝7.0，2H），7.45～7.54（m，9H），7.79～7.83（m，6H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）：δ＝14.61，24.34，33.95，38.52，43.15，54.21，56.87，60.25，103.42，127.65，129.43，162.22，165.11。 C15H24N2O2S理论值：C 60.78，H 8.16，N 9.45，S 10.82；实测值：C 60.99，H 8.25，N 9.23，S，10.73。

1.2.3 目标化合物7的合成

在氮气保护下，称取磷亚胺4（1.67 g，3 mmol）于50mL的圆底烧瓶中，加入10mL CH2Cl2，搅拌5 min，用注射器迅速注入体系苯基异氰酸脂（0.33mL，3mmol），于0～5℃静置反应6～12 h。减压脱去溶剂，残余物用20 mL混合溶剂（V乙醚∶V石油醚＝2∶1）溶解，滤去不溶物Ph3PO，滤液再于减压条件下脱去溶剂，得到油状化合物碳二亚胺5，无须提纯直接用于下一步反应。

将制得的碳二亚胺5溶于置于25 mL的圆底烧瓶中，加入 10 mL干燥的CH2Cl2，加入仲胺NHEt23mmol，室温搅拌40min，脱去溶剂，加入无水乙醇10 mL，搅拌下加入催化剂量的EtONa（0.02 g，0.3mmol）于室温反应，TLC检测，5 h后反应完毕。 将体系倒入饱和氯化钠溶液中，用30 mL CH2Cl2萃取3次，干燥，柱层析分离，得淡黄色固体7a 0.93 g，产率为73％。

同样的方法合成7b～7h。

图1 合成路线

7a：淡黄色固体，产率73％，熔点208～211℃；1H NMR（CDCl3，500 MHz）：δ＝0.76～0.81（t，J＝11.5，6H），1.15 （s，6H），1.31 （s，6H），2.55（s，3H），2.73（s，2H），2.99～3.01（m，4H），7.43～7.46（m，3H），7.48～7.51（m，2H）；13C NMR（125 MHz，CDCl3）：δ＝9.31，24.35，30.01，39.55，41.66，43.37，54.39，57.62，107.31，123.22，124.87，126.35，127.38，128.31，129.47，157.63，159.58，168.91。 C24H32N4OS理论值：C 67.89，H 7.60，N 13.20，S 7.55；实测值：C 67.73，H 8.00，N 13.70，S 7.88。

7b：淡黄色固体，产率80％，熔点168～172℃；1H NMR（CDCl3，500 MHz）：δ＝1.18（s，6H），1.31（s，6H），1.81（s，4H），2.55（s，3H），2.73（s，2H），2.99～3.01（m，4H），3.20～3.28（m，4H），7.45～7.48（m，3H），7.53～7.57（m，2H）；13C NMR（125 MHz，CDCl3）：δ＝24.68，25.42，30.43，39.25，41.77，48.47，54.56，57.82，107.14，123.82，124.28，126.80，127.42，128.63，129.85，157.71，159.85，168.63。 C24H30N4OS理论值：C 68.21，H 7.16，N 13.26，S 7.59；实测值：C 68.55，H 7.38，N 13.01，S 7.47。

7c：淡黄色固体，产率72％，熔点133～136℃；1H NMR（CDCl3，500 MHz）：δ＝1.14（s，6H），1.31（s，6H），1.53～1.68（m，4H），2.55（s，3H），2.88（s，2H），3.18（m，4H），3.67（s，2H），7.38-7.43（m，3H），7.54～7.58（m，2H）；13C NMR（125 MHz，CDCl3）：δ＝24.39，24.90，25.53，30.39，39.66， 41.37，48.51，54.61，57.29，107.22，123.37，124.98，126.42，127.68，128.28，129.61，157.76，159.59，168.13。C25H32N4OS理论值：C 68.77，H 7.39，N 12.83，S 7.34；实测值：C 68.97，H 7.11，N 12.64，S 7.59。

7d：淡黄色固体，产率83％，熔点181～183℃；1H NMR （CDCl3，500 MHz）：δ＝1.12 （s，6H），1.29（s，6H），2.58（s，3H），2.75（s，2H），3.55（s，2H），3.67～3.69 （m，6H），7.43-7.46 （m，3H），7.48～7.51（m，2H）；13C NMR（125 MHz，CDCl3）：δ＝24.43，39.55，41.23，43.57，47.29，54.66，57.62，66.20，108.50，122.23，124.75，126.39，127.22， 128.33， 129.16， 157.93， 159.25，168.43。C25H31N3O2S理论值：C 68.62，H 7.14，N 9.60，S 7.33；实测值：C 68.77，H 7.28，N 9.42，S 7.15。

7e：淡黄色固体，产率79％，熔点192～194℃；1H NMR（CDCl3，500 MHz）：δ＝1.09～1.12（t，J＝7.0，6H），1.18（s，6H），1.33（s，6H），2.58（s，3H），2.64 （s，2H），3.11～3.17（m，4H），7.35 （d，J＝9.0，2.0，2H），7.45（d，J＝9.0，2.0，2H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）：δ＝12.91，24.28，31.11，39.52，41.57，43.62，54.52，57.44，112.31，127.31，127.57，128.46，129.07，129.30；135.25，152.46，157.39，160.48。C24H31ClN4OS理论值：C 62.79，H 6.81，Cl 7.72，N 12.21，S 6.99；实测值：C 62.63，H 6.77，Cl 7.49，N 12.36，S 6.82。

7f：淡黄色固体，产率85％，熔点237～240℃；1H NMR（CDCl3，500 MHz）：δ＝1.12（s，6H），1.34（s，6H），1.86（s，4H），2.58（s，3H），2.77（s，2H），2.93～2.98（m，4H），3.16～3.17（m，4H），7.37（d，J＝9.0，2.0，2H），7.41（d，J＝9.0，2.0，2H）；13C NMR （125 MHz，CDCl3）：δ＝28.35，26.68，32.16，37.38，40.33，47.64，54.23，56.89，112.24，123.14，124.21，125.26，126.81，127.25，128.88，153.71，157.85，160.63。C24H29ClN4OS理论值C 63.07，H 6.40，Cl 7.76，N 12.26，S 7.02；实测值：C 63.32，H 6.58，Cl 7.98，N 12.49，S 6.81。

7g：淡黄色固体，产率84％，熔点179～183℃；1H NMR（CDCl3，500 MHz）：δ＝1.14（s，6H），1.37（s，6H），1.61～1.67（m，4H），2.49（s，3H），2.76（s，2H），3.17（m，4H），3.61（s，2H），7.38（d，J＝9.0，2.0，2H），7.43 （d，J＝9.0，2.0，2H）； C NMR （125 MHz，CDCl3）：δ＝24.41，24.93，25.43，30.54，38.63，42.41，48.39，54.24，58.45，112.24，123.23，124.25，125.33，126.65，127.81，128.57，153.91，157.41，160.30。C25H31ClN4OS理论值：C 63.74，H 6.63，Cl 7.53，N 11.89，S 6.81；实测值：C 63.88，H 6.51，Cl 7.36，N 11.71，S 6.65。

7h：淡黄色固体，产率79％，熔点201～203℃；1H NMR（CDCl3，500 MHz）：δ＝1.11（s，6H），1.23（s，6H），2.53（s，3H），2.80（s，2H），3.54（s，2H），3.71～3.74（m，6H），7.31 （d，J＝9.0，2.0，2H），7.39 （d，J＝9.0，2.0，2H）；13C NMR （125 MHz，CDCl3）：δ＝24.31，39.43，41.61，43.90，47.58，54.27，57.61，66.87，112.51，123.42，124.14，125.86，126.30，127.81，128.59，153.45，157.17，160.59。C24H29ClN4O2S理论值：C 60.94，H 6.18，Cl 7.49，N 11.84，S 6.78；实测值：C 60.83，H 6.00，Cl 7.56，N 11.66，S 6.38。

2 结果与讨论

2.1 反应条件

1）2-氨基-噻吩 2的合成及处理：各反应物的量必须严格控制在等摩尔数，特别是硫磺不可过量，否则难于分离；反应结束后，如果直接处理的话，很难能得到散落状的固体，需在冰箱里冷藏2～3 h，再抽滤就能得到纯度较高的散落状固体。

2）化合物3的合成：体系温度不能过高，反应温度应控制在20℃左右，此时反应制得的化合物3的纯度和产率均较高；若该反应温度提高，则副反应增多，产率下降。

3）碳二亚胺5与仲氨的加成反应进行较快，所生成的类胍中间体 6必须在醇钠的催化作用下才能成环，但温度不能太低，若温度太低不能有效地实现关环而得到嘧啶酮类化合物。

2.2 化合物7的结构表征和杀菌活性

所合成的化合物都经1H NMR，13C NMR，元素分析数据表征，与其理论值与计算值也符合得很好，其相对误差均在允许范围内。

采用含毒介质法（c＝5×10-5g/L）对化合物7的杀菌活性进行了初步测试，见表1。

表1 7的杀菌活性

所选用的菌种为：棉花枯萎菌（Fusarium oxysporium，Ⅰ），水稻纹枯菌（Rhizoctonia solani，Ⅱ），黄瓜灰毒菌 （Botrytis ciereapers，Ⅲ），小麦赤毒菌（Gibberella zeae，Ⅳ），苹果轮纹菌（Dothiorella gregaria，Ⅴ），棉花炭疽菌（Colletotrichum gossypii，Ⅵ）。结果表明化合物7对所试验的六种菌种效果不是很理想，只有部分菌种表现出一定的抑菌活性，特别是化合物7 h在浓度5×10-5g/L时对黄瓜灰毒菌表现出71％的B级抑菌率。

参考文献

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〔责任编辑 杨德兵〕

Synthesis of Novel 2－Am ino－thieno[2，3－d]pyrim idin－4（3H）－ones

WANG Ke-wei，FAN Yue-qin，JIA Zhi-fang，XIE Hai，MENG Shuang-ming，GUO Yong，FENG Feng
（Shcool of Chemistry and Chemical Engineering，ShanxiDatong University，Datong Shanxi，037009）

A series of 2-dialkylamino-thieno[2，3-d]pyrimidin-4（3H）-ones were synthesized with 2，2，6，6-Tetramethyl-4-piperidone as the substrate.Eight unreported 2-dialkylamino-thieno[2，3-d]pyrimidin-4（3H）-ones 7a-7h were synthesized in 72％-85％yields by aza-Wittig reaction of iminophosphorane 4 with aromatic isocyanates give the carbodiimide 5，which were reacted with secondary amines in presence of catalytic EtONa.The structure of 7a-7h were confirmed by1H NMR，13CNMR，elementary analysis.The preliminary biological activity tests that 7 exhibited some fungicidal activities and 7f provided 71％inhibition activity against Botrytis ciereapers at 5×10-5g·L-1.

2，2，6，6-Tetramethyl-4-piperidone；thieno[2，3-d]pyrimidin-4（3H）-one；aza-Wittig reaction；fungicidal activity

TQ560.7；O626

A

1674－0874（2012）02－0032－04

2011-02-28

山西省自然科学基金［NO：2010011018］；山西大同大学青年科学研究项目［2011Q10］

王科伟（1982-），男，山西晋城人，助教，研究方向：杂环化合物合成方法学研究；*孟双明，男，教授，通信作者。