盐酸法舒地尔治疗肺动脉高压的临床疗效观察

向 繁，陈 俊，印 季

肺动脉高压 (PAH)是一类以各种肺内或肺外疾病引起的，以肺动脉收缩压 (PASP)和PVR进行性升高为特征，由于肺血管重塑引起肺循环血流动力学改变，最终可导致右心衰竭，甚至死亡。其主要病理机制是血管收缩、血管重塑及原位血栓形成［1］。PAH的治疗以扩血管治疗药物，其目的是使肺动脉压下降，心排血量增加，缓解症状，增强体力。理想的肺血管扩张药应是选择性的松弛肺血管平滑肌并能解除支气管痉挛，改善通气提高PaO2。临床多采用血管紧张素转换酶抑制药，以及钙拮抗剂等药物用于治疗PAH，其不良反应多，疗效不满意。目前实验研究表明盐酸法舒地尔可显著降低PAH实验动物的肺动脉压力，对体循环压力影响较小，而且可逆转PAH中肺血管的重构［2］。为了探讨盐酸法舒地尔治疗肺动脉高压的效果，对64例肺动脉高压患者给予盐酸法舒地尔治疗，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2010年10月─2011年10月住院诊断为肺动脉高压患者64例，均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)［3］相关诊断标准。按照随机数字表法随机分为两组:治疗组32例，男20例，女12例，年龄44～85(68.25±9.44)岁，对照组32例，男18例，女14例，年龄50～86(69.35±10.72)岁。两组患者的年龄、性别、病程、病情差异无统计学意义 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 考虑到右心导管检查为有创性检查，不易为大部分患者所接受，而超声心动图检查为无创性检查，同时重复性好，且与右心导管检查方法有较好的关联性，本实验采用以超声心动图测定PASP＞40mmHg为PAH的诊断基线值［4］。分类符合2003年WHO在Venice召开的分类会议［5］。

1.3 治疗方法 患者入院后均常规予以超声心动图、血气分析、肺功能、胸片、胸CT、生化等检查。两组患者均给予鼻导管吸氧、抗感染、支气管舒张剂、止咳祛痰及相应对症支持治疗。治疗组在常规治疗基础上加用盐酸法舒地尔 (商品名:川威，天津红日药业股份有限公司生产)60mg，加入0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，1次/d，连续14d。

1.4 疗效评定 参照《慢性肺原性心脏病病情分级和疗效判断标准》中的疗效标准拟定。显效:咳嗽、咳痰、发绀、双肺啰音、水肿消失或明显减轻，意识清楚;心功能改善达Ⅱ级;血气分析指标氧分压 (PaO2): ＞60mmHg，二氧化碳分压 (PaCO2) ＜50mmHg;X线片示双肺炎症吸收或大部分吸收;心电图示心律失常消失或减轻。好转:上述各项指标好转或部分减轻，心功能提高Ⅰ级，意识清楚;双肺啰音基本消失或散在;心功能改善达Ⅰ级;血气分析指标PaO2＞50mmHg，PaCO2＜50mmHg;X线片示肺部炎症部分吸收;心电图示心律有所改善。无效:上述各项指标无变化，心功能无改善或加重。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件包作统计处理。计量资料以标准差±均数()表示，两组组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组总有效率为91%，对照组总有效率为88%，两组比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

2.2 两组治疗前后的血液动力学指标比较 两组SPAP、PaCO2和PaO2治疗前后比较，差异有统计学意义 (均P＜0.05);治疗组SPAP、PacO2和PaO2与对照组比较，差异有统计学意义 (均P＜0.05，见表2)。

表1 两组临床疗效比较〔n(%)〕Table 1 Comparison of clinical effect between two groups

表2 两组治疗前后的血液动力学指标比较(，mmHg)Table 2 Comparison of hemodynamics indexes before and after treatment between two groups

表2 两组治疗前后的血液动力学指标比较(，mmHg)Table 2 Comparison of hemodynamics indexes before and after treatment between two groups

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2.3 步行试验结果 通过步行试验来评价疗效，两组通过比较，疗效有显著差异。治疗组治疗前检测6 min步行实验其实测距离为 (243±29)m，相比对照组治疗前6 min步行距离为 (248±33)m，治疗组与对照组治疗前相比较无明显差异。治疗组治疗后其实测距离为 (368±46)m，治疗前后差异有统计学意义 (P＜0.05);对照组治疗后为 (332±40)m，治疗前后差异有统计学意义 (P＜0.05)。

2.4 不良反应 治疗组32例患者中，共有3例出现恶心呕吐，2例头昏、头痛，患者尚能忍受，上述各症状在治疗疗程结束后即消失。治疗组用药后均复查血压、心率、肝肾功能、血小板计数、凝血时间，其结果较用药前无明显改变。

3 讨论

肺循环高压是由多种病因引起肺功能和结构的不可逆性改变，发生反复的气道感染和低氧血症，导致一系列体液因子和肺血管的变化，使肺血管阻力增加，肺动脉血管重塑，引起右心室扩大，产生肺动脉高压。研究表明，慢性缺氧和野百合碱所致大鼠肺动脉高压模型以及严重肺动脉高压患者肺组织和肺动脉中Rho激酶活性均显著增高［6］。

法舒地尔是一种Rho激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂，研究表明血管平滑肌的收缩是平滑肌细胞内Ca2+浓度显著升高后，从而激活一些关键酶。当Ca2+达到一定浓度时，与Ca2+结合蛋白钙调素结合，激活肌球蛋白轻链磷酸化酶，将肌球蛋白轻链磷酸化，引起血管平滑肌的收缩。法舒地尔通过阻断血管收缩过程中肌球蛋白轻链磷酸化，从而达到扩张血管，抑制血管痉挛。近来研究发现，在PAH动物模型以及严重PAH患者，检测其肺组织和肺动脉中Rho激酶活性均明显升高，而予以Rho激酶抑制剂后可降低肺动脉生长因子的表达和基质蛋白的产生以及增加凋亡信号，同时发现对肺血管细胞的生长具有负性调节作用。法舒地尔可能是通过舒张血管平滑肌细胞，调节内皮衍生舒张因子与收缩因子之间的平衡以及促进血管重构以及抑制炎性反应等机制治疗肺动脉高压，从而改善肺动脉高压的病理进程。综上所述，在常规治疗的基础上加用盐酸法舒地尔能明显改善肺动脉高压患者的短期疗效，而其具体的机制还需待进一步的研究。

1 McLaughlin VV，Archer SL，Badesch DB，et al.ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension［J］.Circulation，2009，119(16):2250－2294.

2 Abe K，Shimokawa K，Morikawa K，et al.Long－term treatment with a Rho－kinase inhibitor improves monocrotaline－induced fatal pulmonary hypertension in rats［J］.Circ Res，2004，94:385.

3 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南 (2007年修订版) ［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30(1):8－17.

4 程显声，郭建华.1996～2005年阜外心血管病医院肺动脉高压住院构成比变化［J］.中华心血管病杂志，2007，35(3):251.

5 王秋芬，廖玉华.欧洲心脏病协会2004年肺动脉高压诊断和治疗指南简介 ［J］.临床心血管病杂志，2005，21(7):385.

6 Olson MF.Applications for ROCK kinase inhibition ［J］.CurrOp in Cell Biol，2009，20:242 －248.