生物全降解冠状动脉支架的研究进展

冯高科，任 珊，郑晓新，易 欣(综述)，蒋学俊(审校)

(武汉大学人民医院心内科，武汉 430060)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)逐渐成为影响人们生活质量的一大威胁，是引起死亡的重要原因之一。冠心病的支架置入治疗以其微创化特点成为近年来冠心病治疗发展的重点。但是，当前使用的支架结构均为金属支架，不能完全降解，存在着诸多弊端，如持续性机械牵拉、异物炎性反应等，从而导致置入部位血管内皮损伤、内膜平滑肌增生、血管内再狭窄、晚期血栓形成等一系列问题。而生物全降解支架可以作为一种“临时性支架”，在置入后的早期维持有效的血管支撑，达到一定作用时间后完全降解，并且具有良好的生物相容性，因而从根本上克服了永久性金属支架的诸多缺点与并发症，并且能够更好地负载药物、细胞，通过生物材料的逐步降解而实现携带物质控释及缓释发挥其功效，成为近期国内外冠心病介入治疗研究的前沿热点。

1 生物全降解冠状动脉支架的临床研究进展

目前，已经投入临床研发并进入临床试验的生物全降解支架主要有德国Biotronic公司的可降解镁合金支架(absorbable metallic stent，AMS)、日本 Igaki公司的Igaki-Tamai支架、美国雅培公司的生物可降解依维莫司洗脱支架(bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system，BVS)、美国 Reva医疗科技公司的REVA支架以及美国生物吸收公司的Ideal支架(表1)。

表1 完全可降解冠状动脉支架分类

1.1 Biotronik的AMS 生物全降解镁合金支架的研究代表是 Biotronik公司的 AMS。2007年 Erbel等［1］报道了世界首个前瞻性、非随机、多中心关于生物可降解镁合金支架的临床试验即PROGRESSAMS。研究中，71枚AMS成功植入63例原发单支病变的患者并进行了为期12个月的随访观察。结果显示，支架降解早期未见血清肌酸激酶升高，且无缺血事件发生，2个月内支架机械支撑性能良好，随访期内无主要不良心血管事件发生。该结果证实了其在人体内应用是安全可行的。血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)及定量冠状动脉造影(quantitative coronary angiography，QCA)的结果显示4个月左右镁合金支架完全降解，管腔内无支架材料残留，提示晚期支架内血栓形成的可能性极低。该支架在最初4个月缓慢的降解是为了能够提供更好的径向支撑力［2］。一年期随访数据同样显示无支架内血栓形成，这一结果表明了新一代完全生物降解支架相对于传统永久性金属支架具有巨大的优势，但支架早期的管腔丢失、过早降解，从而导致早期对血管的支撑效果弱于传统金属支架这一点却不容忽视。

为了改进上述AMS-1中存在的不足，新一代镁合金支架 AMS-2和 AMS-3应运而生［3］。AMS-2是针对AMS-1过多的管腔回缩而设计的，支架表面进行了改进，并且通过改进镁金属合金的材料配比以维持更长久的机械稳定性，延缓镁合金降解的时间。此外，设计改良也增加了X线下的显影程度。AMS-3通过负载可降解聚合物及药物进行缓释来达到减少AMS-2中新生内膜的过度增生的目的。目前研究集中在药物缓释的最佳剂量和时间的改进，令人欣慰的是动物实验已经初步证实了该支架在1个月内具有持续的抗增生效应。

完全可降解镁合金支架具有诸多优点［4］:①机械力学性能良好，置入后早期支架回缩率低;②组织相容性良好，引起的炎性反应较轻微;③支架可完全降解，逐步恢复血管舒缩性;④同一病变处可以进行多次介入干预;⑤降解产生的镁离子具有抗心律失常作用。

与目前普通的金属支架和药物洗脱支架相比，可降解镁支架有其独特的优点，但也存在着许多问题:①在X线下显影不佳;②置入时需要配合IVUS引导［5］;③降解速率过快，置入人体3个月内基本降解完毕，过早地失去支撑作用，容易因血管负性重构导致再狭窄等;④支架表面未负载任何药物，导致新生内膜过度增生。这些缺点有待进一步改进支架材料及设计以便更好地应用于临床。

1.2 PRESTO Igaki-Tamai 日本 Igaki医疗科技公司开发的Igaki-Tamai支架是以聚乳酸PLLA材料制成的形如“之”字螺旋形支架。在1999年，Tamai等［6］公布了以PLLA为材料的Igaki-Tamai支架的动物实验研究数据，该试验以Palmaz-Schatz支架为对照，在6个月时Igaki-Tamai支架结构稳定，机械支撑力良好。随访中实验组和对照组没有观察到任何支架内血栓，并且在最小管腔直径和支架内狭窄率上没有显著差别;支架植入部位组织切片染色也提示内皮异常增生和炎性反应在可接受范围。

为了进一步评估Igaki-Tamai支架人体应用的安全性、可行性和有效性。2000年Tamai等［7］首次将生物全降解支架应用于患者并报道了该支架置入人类冠状动脉内近期及6个月的结果。15例患者共19处靶血管中选择性置入25枚支架，支架置入后30 d内支架内无血栓形成和主要心脏事件的发生，置入后1 d、3个月和6个月连续行QCA和IVUS检查没有发现早期支架回缩、血栓等现象，且再狭窄、病变血管再狭窄的发生率都较低。该实验第一次证实生物可降解支架与裸金属支架相比并没有导致内膜过度增生，并且没有明显的支架回缩现象。这些初步的结果表明，冠状动脉内PLLA支架置入应用于人类是可行、安全和有效的。

随后Tsuji等［8］报道了该支架另一项1年随机临床试验结果，支架成功置入50例患者。随访期间同样没有出现与支架置入相关的并发症，仅出现1例由于手术抗凝药物用量不足导致的亚急性血栓形成，但无其他负性心脏事件，6个月时靶病变血运重建率为12%，12个月后为17%。上述试验进一步肯定了该支架在人体内应用的可行性、安全性和有效性。另外，关于该支架的一份4年(1998年9月至2000年4月，平均临床随访时间51个月)临床随访报道［9］中对26例患者6个月血管造影和IVUS检查随访，结果显示36个月时支架消失无显影，且4年纳入研究的患者总体存活率及免于主要不良心脏事件生存率分别为97.7%和82.0%。该4年临床随访初步表明了Igaki-Tamai支架置入人体后早期提供足够的支撑力，一定时间后逐步降解且无主要严重不良反应，证实其在人体内长期应用的安全性及可行性。

一项长达10年临床随访的报道［10］显示，98%的患者免于心源性死亡，87%的患者免于非心源性死亡，48%的患者免于罹患主要心脏不良事件。连续的血管造影随访显示，Igaki-Tamai支架最小管腔直径比较稳定(1年时平均是2.01 mm，10年时平均为2.06 mm)。这一结果再次表明了 Igaki-Tamai支架长期的可行性和安全性，然而置入Igaki-Tamai支架的样本量有限，仍需要多中心、大型非随机对照试验来进一步评估支架进行远期效果及风险。

Igaki-Tamai支架的致命缺点是支架自我膨胀需要使用相关热源诱导［8］，即支架需由70℃热水输送并撑开，因而大大降低了其临床操作的安全性。此外，局部加热可能造成动脉壁坏死，导致过多内膜增生、血小板黏附，最终导致支架植入术后血栓形成。在完成的周围血管生物降解支架Igaki-Tamai PERSEUS研究［11］后，该支架在欧洲获批可用于外周血管。但是，基于以上原因并没有将其用于冠状动脉。因此，对于该支架未来研发的重点在于改良并改进支架输送体系，以更安全地应用于人体研究。同时，该支架并没有负载洗脱药物，在减轻炎性反应、抗平滑肌增殖、预防再狭窄方面仍需进一步改进。

1.3 雅培的BVS 雅培公司于2006年开发了BVS。该支架同时在欧洲和新西兰的4个临床中心开展了ABSORB临床研究，通过对原发单支冠状动脉病灶的支架置入治疗，来评估BVS在人体内的安全性和相关性能。BVS由两部分组成:以PLLA材料为骨架以提供支架的支撑，以消旋聚乳酸为材料涂层作为抗增生药物依维莫司的释放载体。根据ABSORB Cohort A临床试验的早期临床结果［12］，30例接受支架置入的单一冠状动脉血管病变患者中，无主要心脏不良事件发生。30 d内无支架内血栓形成，但其中1例患者在46 d时出现非Q波型心肌梗死，虽有少量内膜过度增生，但无支架内血栓形成，该研究初步表明BVS的置入人体的安全性和可行性。

2009年3月，Serruys等［13］发表了 ABSORB 为期2年的临床及影像学检查结果。造影证实了该支架在置入2年后确实被吸收，无再狭窄发生和晚期血栓形成，且血管舒缩运动及内皮功能恢复良好。IVUS及光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)显示管腔面积较6个月时相比有所增加，这种无血管外膜扩张的情况下晚期管腔扩大可能是由斑块缩小而不是血管重构所致。各项结果表明2年期间BVS是安全的，仅发生1例心脏不良事件，至2年随访终点，BVS的临床效果令人满意，特别是支架对恢复血管的完整性起到了至关重要的作用。ABSORB Cohort A的3年临床随访［14］显示，30例置入BVS患者中除了1例患者为非Q波型心肌梗死外，仅有的29例患者无支架血栓事件。心血管不良事件发生率没有改变(仍为3.4%)［15］。3年临床随访表明了晚期BVS继续保持着良好的疗效。

由于第一代BVS出现的置入后6个月管腔回缩及管腔丢失［16］，雅培公司改进了其支架的聚合物材料制作工艺以及支架的设计，并进行了ABSORB Cohort B的临床试验。Serruys等［17］于2010年报道了ABSORB Cohort B的临床研究结果。45例患者冠状动脉血管单一病变处置入BVS1.1，其中1例患者死于非Q波型心肌梗死。数据表明该支架置入后不良事件发生率处于低水平，无支架血栓事件发生。IVUS检查显示6个月时支架吸收率为2.0%，晚期管腔丢失率为5.4%，其结果与金属药物支架相似。针对管腔回缩的问题，Serruys等［18］于2011年报道了另一项BVS1.1的研究，数据表明BVS1.1并不是延迟了管腔回缩的发生时间，而是持续防止早期支架管腔回缩。同时 BVS1.0和 BVS1.1的对比研究［19］显示，在6个月时无论是晚期管腔回缩、内膜的增殖反应，还是支架性能BVS1.1，都要优于BVS1.0。

2011 年 Brugaletta 等［20］对比了 BVS 1.0、BVS 1.1、XIENCE V三种支架的几何参数，BVS 1.0与BVS 1.1由相同的材料构成，但设计不同;BVS 1.1与XIENCE V有相同的设计，但支架材料不同。结果显示，在6个月时三种支架在主要不良心血管事件发生率方面无差别，但BVS较金属支架置入后6个月的有较低的偏心率及更好的对称性，其中BVS 1.1引入一种新型高分子材料，较BVS 1.0有更好的性能。此外，Brugaletta 等［21］研究表明，BVS1.1 较 BVS1.0 支架在置入后最初6个月内降解相对缓慢，而支撑作用的时间相对延长，6个月后降解速度加快，在2年时基本实现完全降解。这一系列试验表明，改进支架合物材料制作工艺以及支架形状后的BVS1.1，更能促进血管的完整性及功能得以恢复至自然状态，比药物洗脱金属支架有更好的疗效。

另据了解，为了积累更多的循证医学证据，雅培公司已经启动ABSORB EXTEND研究，该研究将在欧洲、澳洲、拉美和亚洲(包括中国)纳入1000例冠心病患者，其冠状动脉病变情况也比ABSORB Cohort A和Cohort B更为复杂［22-23］。期待该研究结果能更好地促进生物全降解支架临床研究的进展。

1.4 Ideal支架及REVA支架 其他的生物可降解支架，如美国生物吸收公司的Ideal支架及美国Reva医疗科技公司的REVA支架，并没有过多地投入临床研究。Ⅰ期临床试验数据表明，REVA支架高于预期的血管内再狭窄发生率，而Ideal支架则因Ⅰ期临床试验结果不理想而放弃后续研发。

2 生物全降解支架目前存在的问题及解决方案

2.1 支架力学及载药问题 支架的最佳持续支撑时间与药物缓释作用机制有待进一步阐明，以确保早期支架具有足够的支撑力。无论是AMS-1镁合金支架还是BVS 1.0支架，晚期支架内弹性回缩是支架管腔丢失的主要因素。众多研究表明，在支架置入6个月内避免负性重构是必要的，因此未来研发需要不断改进支架的材料以及设计工艺来确保支架有效支撑时间及支撑力。

2.2 支架支撑性能方面 现有研究表明，支架脆裂是聚合物支架置入后的潜在危险。与金属支架不同，这种聚合物支架存在着扩张安置的固有限制，存在由于扩张而破裂的危险。在ABSORB cohort A的临床试验中［14］，OCT结果证实1例用 3.5 mm 的球囊扩张3.0 mm的支架从而导致支架破裂。这例患者由于局限性心绞痛症状的复发，尽管QCA证实该患者支架置入处血管无显著狭窄，但还是接受了靶病变血运重建治疗。虽然该严重不良反应发生率极低，但由于其可能带来的潜在致命性危险，应该得到足够的重视。因此，生物全降解支架的改良设计及支架本体生物材料的选择是未来研发的重中之重。

2.3 生物相容性问题 尽管不少研究都证实了生物可降解支架的材料本体具有一定的良好组织相容性，然而由于现有纳入临床试验的各类生物可降解支架的材料本体多为聚乳酸，其生物降解后释放的酸性代谢产物对于置入部位血管的刺激，并因此而导致的局部炎性反应甚至比金属支架材料长期留存的影响更严重。因而，未来生物可降解支架的研发需要寻找或构建一种真正能够实现完全无毒无害降解的可降解生物材料，以最大化减少材料本身降解释放所带来的潜在危害。

2.4 抗增殖药物涂层或覆膜 现有研究表明，无药物覆载的可降解镁合金支架AMS-1、AMS-2具有较高的靶病变血运重建率，如AMS-1［1］研究中45%的管腔回缩归因于支架置入6个月时的血管内膜过度增生。该数据表明，覆载增殖药物随支架降解而洗脱释放是必不可少的，也更加符合生物可降解支架的临床适用性及中期有效性。因此，支架本体可以作为覆载生物活性物质，如药物、细胞或生长因子的载体实现覆载物质的释放可控，从而实现更加广泛的临床效应。根据现有研究结果，药物涂层可考虑抗凝药物，如肝素、水蛭素等;抗炎药物，如地塞米松、甲泼尼龙等;抗迁移及抗增生药物，如雷帕霉素、紫杉醇、放线菌素D等。内皮母细胞捕获支架［24］的设计理念也可应用到生物全降解支架的研发中，实现支架完全降解前的早期促内皮修复及中晚期随支架降解抗增殖药物释放以抑制平滑肌细胞增生的作用。另外肝素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽及生长因子等生物活性分子［25-27］也可引入支架材料表面以显著提高生物材料的组织相容性，促进置入部位细胞黏附及生长。

2.5 循证医学证据 虽已有不少关于生物可降解支架的动物及临床研究，目前仍缺乏更多样本量及更复杂冠状动脉病变的临床试验，以证明生物全降解支架比药物洗脱金属支架具有更好的支架结构及性能。此外，生物全降解支架置入后的远期疗效及风险评估目前也缺乏足够的循证医学证据。

3 展望

最理想的新一代生物全降解冠状动脉支架的设计理念:是在支架置入术后使病变血管早期具有足够的机械支撑性能、良好的组织相容性及血栓源性，不引起炎性反应应答，无血管内膜及平滑肌过度增生，相比金属支架更易携带药物，并能更好地促进内皮修复、抑制平滑肌过度增生及防治再狭窄。随后支架缓慢降解，并且降解产物安全无害，支架的降解时间与置入部位血管自身修复及正性重构所需的时间相匹配，促进并维持血管正常结构及功能的完全恢复，由此避免相关的潜在风险。

虽然目前生物降解支架的研发仍处于起步阶段，但是已初步表现出生物全降解支架极大的应用前景。现有研究表明生物支架的临床应用原则上是可行的，但现有的生物全降解支架还不够完善，有待进一步改进。既往研究表明，如果不开发新的支架材料，不重新对现有生物材料的化学结构及物理特性进行改良加工及设计，针对支架负载药物或细胞的相互作用及机制的研究，生物可降解支架的临床应用是具有极大困难的。可以预见，在未来的研究中，随着科技的发展、各专业协作的加强，目前所面临的问题一定能够得到有效的解决，生物全降解支架的研发定能取得突破性进展并最终为人类健康造福。

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