我院门急诊含辛伐他汀的处方分析

陈 斌，金晓玲，虞 霜（浙江省台州医院，浙江台州 317000）

据统计，我国约有高脂血症患者8000万人，正常人群发病率为20%～40%，而且每天仍以万人的速度递增[1]。辛伐他汀是临床常用的调脂药物，其通过肝脏细胞色素P450（CYP3A4）酶系统代谢，与多种药物存在相互作用。笔者通过调查我院2010年门、急诊处方，以了解辛伐他汀在医院门、急诊的不合理用药情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

利用创业医院资源管理平台门诊药房管理子系统，调出我院（三级甲等综合性医院）2010年度含有辛伐他汀的门、急诊西药处方共5802张。根据门诊号码筛选后，共有患者4835例，其中男性2687例，女性2148例，年龄29～87岁。临床诊断为冠心病2132例，高脂血症1149例，其余1554例为高脂血症或冠心病合并其他病症（高血压、胃炎、胃溃疡、失眠、心律失常、糖尿病、皮癣、脑动脉供血不足、抑郁症）。

1.2 方法

分析并记录含辛伐他汀的处方。统计辛伐他汀的单用和合并用药处方数、以及联合用药处方中含有CYP3A4底物或抑制剂的处方数，同一患者的不同处方，如开具时间间隔在7d内的，也分析其相互作用。相互作用药物的范围根据辛伐他汀说明书及中国医院数字图书馆（1992－2000年）的相应文献确定。所有药品以通用名统计。

2 结果

共调查含辛伐他汀处方总计5802张。其中，单用处方418张（7.2%），合并用药处方5384张（92.8%），调查发现不合理用药处方961张（16.6%）。有987张（17.0%）与CYP3A4抑制剂、底物联用。辛伐他汀与CYP3A4抑制剂、底物制剂不合理联用情况见表1。

表1 辛伐他汀与CYP3A4抑制剂、底物不合理联用情况Tab 1 Situation of simvastatin combined with CYP3A4inhibitor or substrate

由表1可知，与辛伐他汀联用的CYP3A4抑制剂、底物共13种，17%左右的处方同时存在1种或1种以上可与辛伐他汀产生代谢性相互作用的药物。所有的二氢吡啶类钙通道阻滞药均有CYP3A4通路代谢，在表1中共出现了4种此类药物（氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平），且出现的频率都很高，占所有辛伐他汀处方总量的百分比分别为6.1%、4.6%、3.6%、0.5%。

3 讨论

辛伐他汀是疗效确切的调血脂药物，能有效降低冠心病的发病率与死亡率，已列入《国家基本药物目录·基层医疗卫生机构配备使用部分》（2009版）中，作为治疗高胆固醇血症的首选药物[2]。

表1所显示的13种药物已有明确报道能显著影响辛伐他汀的代谢。在辛伐他汀的药品说明书中也明确指出，在这些药物治疗期间应暂停辛伐他汀的使用，否则可增加横纹肌溶解的危险。通常认为，单一应用常规剂量的他汀类药物安全性较好，他汀类相关肌病（Statin-associated myopathy，SAM）发生率通常低于0.04%，横纹肌溶解症发生率更低[3]。

胺碘酮为CYP3A4抑制剂，其说明书中也明确指出，与辛伐他汀联用会增加横纹肌溶解的危险性。Roten等[4]报道1例冠状动脉旁路术后同时服用辛伐他汀及胺碘酮引起SAM，血清肌酸磷酸激酶（CK）升至4039IU·L－1。

克拉霉素、伊曲康唑也已有明确报道能显著影响辛伐他汀的代谢，但因为目前尚无因短期停药而对长期降脂疗效产生不良影响的报道，应改用其他无或很少相互作用的同类药物，或者结合临床暂时停用辛伐他汀。

辛伐他汀与氨氯地平、硝苯地平、非洛地平联用的频率很高。Nishio等[5]报道联合使用氨氯地平5mg·d－1，4周，能使高血压合并高血脂患者中辛伐他汀（5mg·d－1）的血浆峰浓度增加43%，药-时曲线下面积增加28%，而降脂疗效并没有显著增加。

奥美拉唑系质子泵抑制剂，用于十二指肠溃疡、胃溃疡及卓-艾综合征，也可起到保护胃肠黏膜的作用，虽然与辛伐他汀之间无相似的药理、药效关系，但却存在着相同的代谢途径，能竞争结合CYP3A4，使辛伐他汀的血药浓度升高，引发不良反应。

辛伐他汀与厄贝沙坦联用的处方较多，虽然并未在药品说明书中指出2药不宜联用，但是其存在相同的代谢途径，联用易致药物蓄积，从而产生严重的不良反应，如横纹肌溶解乃至急性肾衰竭等。根据他汀类药物的药动学特性得知，辛伐他汀口服后能快速吸收，其吸收达峰时间均在4h内，消除半衰期为2～3h。因此，当存在必须的药物联用时，建议分开错时服用，而且尽量采用半衰期短的其他他汀类药物，以减少2药在体内药物高峰的重叠。

此外，在处方调查中还发现，同一患者由不同医师开出的处方间存在药品配伍禁忌的情况。在本次调查中此情况的处方量（277张）占不合理用药处方（961张）的百分比为29%，大约有1/4患者除了患有心血管方面的疾病，同时也有其他方面的病症，在多科进行就诊，而医师又未及时在病历中详细记录用药情况，容易导致不合理联用药物的情况。因此，笔者建议临床医师在对患者进行诊治时，应详细询问有无同时服用其他药物，在注重对症治疗的同时，也应注意该药物可能会对另一种疾病带来不良反应。再者，药师也应加强对患者的安全用药教育，以帮助其准确掌握药品说明书中的适应证、禁忌证和不良反应。

研究[6，7]已证明，辛伐他汀能显著降低血清总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。辛伐他汀是一种3-甲基-羟基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能抑制肝脏HMG-CoA还原酶，阻滞内源性胆固醇的合成，还可通过反馈调节增加LDL-C受体的合成，促进循环血浆中LDL-C的清除。因此，辛伐他汀能延缓或中止动脉硬化的病程，稳定并清退动脉粥样硬化斑块；抑制血管平滑肌细胞的增殖和移行；改善受损的动脉内皮，使血管内皮的依赖性舒张功能得到改善，内皮功能通透性降低，改善心肌灌注；抑制动脉粥样硬化斑块的炎症反应，降低单核细胞和内皮细胞的黏附性，降低炎性细胞的数量和活性；抑制LDL-C的氧化，促进缺血心肌细胞的功能恢复。因此，了解并掌握辛伐他汀的药理及配伍禁忌，有助于进一步降低临床治疗风险，提高辛伐他汀合理用药水平。

辛伐他汀药品说明书显示，其一般耐受性良好，大部分不良反应轻微且为一过性。在临床对照试验中只有少于2%的患者因辛伐他汀的不良反应而中途停药。在已有对照组的临床试验中，不良反应（分为可能、可疑或肯定）与药物有关的发生率≥1%的有：腹痛、便秘、胃肠胀气。发生率在0.5%～0.9%的不良反应有疲乏、无力、头痛。发现肌病的报告很罕见。下列不良反应的报道曾出现在无对照组临床试验或上市后的应用中，如恶心、腹泻、皮疹、消化不良、瘙痒、脱发、晕眩、肌肉痉挛、肌痛、胰腺炎、感觉异常、外周神经病变、呕吐和贫血、横纹肌溶解和肝炎/黄疸罕有发生。包括下列一项或多项特征的明显的过敏反应综合征罕有报道，如血管神经性水肿、狼疮样综合征、风湿性多发性肌痛、脉管炎、血小板减少症、嗜酸性粒细胞增多、血沉增高、关节炎、关节痛、荨麻疹、光敏感性、发热、潮红、呼吸困难以及不适。实验室检查发现：血清氨基转移酶显著和持续性升高的情况罕有报道。肝功能检查异常为轻微或一过性。来源于骨骼肌部分的血清磷酸肌酸激酶升高的情况也有报道。因此，在辛伐他汀的临床应用中，特别是在联合用药中，应该密切关注患者体征、实验室指标，在选择联合药品时，应该规避那些有报道及可能导致或加剧辛伐他汀不良反应的药物。

综上所述，我院辛伐他汀应用情况依然存在着许多不合理现象，需医师和药师共同努力，提高其临床用药的安全性与合理性。

[1] 黄永艳，李春旺.中医药治疗高脂血症实验研究进展[J].中医药导报，2006，12（1）：78.

[2] 陈宇瑛.辛伐他汀的研究[J].精细与专用化学品，2003，11（10）：17.

[3] Cziraky MJ，Willey VJ，Mckenney JM，et al.Statin safety，an assessment using an administrative claims database[J].Am J Cardiol，2006，97（8A）：61c.

[4]Roten L，Schoenenberger RA，Krahenbuhl S，et al.Rhabdomyolysis in association with simvastatin and amiodarone[J].Ann Pharmacother，2004，38（6）：978.

[5] Nishio S，Watanabe H，Kosuge K，et al.Interaction between amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolemia and hypertension[J].Hypertens Res，2005，28（3）：223.

[6] 张新超.3-羟-3甲基-羟基戊二辅酶A还原酶抑制剂非调酯抗动脉粥样硬化作用[J].中国循环杂志，2000，15（5）：249.

[7] 彭道地，吕引视.氟伐他汀对冠心病患者Q-T离散度的影响[J].中国现代医学杂志，2002，12（20）：57.