青霉胺和低剂量糖皮质激素联合依那西普治疗类风湿性关节炎的疗效观察

王 英（廊坊红十字霸州开发区医院，河北霸州 065700）

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）又称类风湿，是一种以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现的慢性全身性炎症性疾病，早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残[1]。由于该病病因机制尚未完全明了，目前推荐早期联合用药对疾病进行控制，提高患者的生活质量。本研究使用青霉胺（Penicillamine）和低剂量糖皮质激素联合依那西普（Etanercept，ETA）治疗28例RA患者，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2005年3月－2011年3月我院门诊和住院的活动性RA患者56例，男性19例，女性37例，年龄35～63岁，平均（42±9）岁。所有病例均符合1987年美国风湿病协会（American college of rheumatology，ACR）修订的RA诊断标准[2]。采用随机双盲法均分为治疗组与对照组各28例。2组年龄、性别比、病程、关节分期、其他并发症、实验室检查等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均知情同意参加本研究。

1.2 治疗方法

对照组给予青霉胺片（上海新亚药业闵行有限公司）300mg，qd；醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司）10mg，qd，4周后减量至5mg，12周停用。试验组在对照组的基础上给予ETA（广州宝芝林药业有限公司）注射，每次25mg，1周2次。2组疗程均为12周。

1.3 观察指标

治疗前及治疗6、12周时检测临床及实验室指标，包括休息痛（采用视觉模拟评分（VAS）0～10）、晨僵持续时间（min）、关节压痛数（28个关节计）、关节肿胀数（28个关节计）、患者对病情自我评分（采用VAS评分，0～100分）、医师对患者病情评分（采用VAS评分，0～100分）、血沉（ESR）及C反应蛋白（CRP）。血常规采用全自动血细胞分析仪检测，ESR检测采用魏氏法。

1.4 疗效判定标准

采用ACR标准，疾病活动程度评价选用简明疾病活动评分（Disease activity score in 28jionts，DAS28）。肿胀及触痛关节计数改善达20%为ACR20，且下列5个参数中有3个改善达20%（50%为ACR50）：患者的整体评估、医师的整体评估、患者对疼痛程度的评估、功能丧失的程度、急性期反应物（ESR、CRP）的水平。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后临床及实验室指标变化

试验组在治疗6周时休息痛、晨僵和关节压痛改善明显；12周时试验组除关节肿胀数外其余指标改善均显著优于对照组及治疗前（P＜0.05），详见表1。

2.2 ACR疗效评价

表1 治疗前后临床及实验室指标变化（±s）Tab 1Changes of clinical and laboratory index before and after treatmen（t±s）

表1 治疗前后临床及实验室指标变化（±s）Tab 1Changes of clinical and laboratory index before and after treatmen（t±s）

治疗12周时与对照组比较：＊P＜0.05，#P＜0.01；与治疗前比较：ΔP＜0.05，▲P＜0.01vs.control group at 12week：＊P＜0.05，#P＜0.01；vs.before treatment：ΔP＜0.05，▲P＜0.01

治疗前治疗6周时治疗12周时组别对照组试验组对照组试验组对照组试验组休息痛5.7±3.15.8±3.45.1±2.73.0±2.5Δ 4.5±2.12.5±1.9#▲晨僵/min 85±3190±2669±2951±24Δ 48±23Δ 29±21#▲关节压痛数14.8±8.615.3±9.313.2±7.77.9±8.6Δ 9.4±9.7Δ 5.5±7.8#▲关节肿胀数11.9±2.312.1±1.96.9±2.15.7±1.83.9±2.4Δ 2.1±1.9▲医师评分/分56±2057±2243±2125±19Δ 32±1612±14#▲患者评分/分58±2659±2445±1728±1833±1514±16＊Δ ESR/mm·h－1 69±2171±1948±1636±1531±1123±14＊Δ CRP/mg·L－1 25±8.726±9.422±9.715±8.517±7.912±5.4＊Δ

治疗6周时，对照组和试验组的临床和实验室指标均有改善，ACR20的有效率分别为21.4%和46.4%（P＜0.05）；治疗12周后，对照组与试验组的临床和实验室指标均有进一步改善，ACR20的有效率分别为39.3%和64.3%（P＜0.01）。ACR20疗效比较详见表2。

表2 ACR20疗效比较（n，%）Tab 2Comparison of therapeutic efficacies ACR20（n，%）

2.3 治疗前后疾病活动程度比较

在治疗12周时，2组患者DAS28均有下降，但试验组下降更显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后疾病活动程度（DAS28）比较详见表3。

表3 治疗前后疾病活动程度（DAS28）比较（±s）Tab 3 Comparison of DAS28before and after treatment（±s）

表3 治疗前后疾病活动程度（DAS28）比较（±s）Tab 3 Comparison of DAS28before and after treatment（±s）

与对照组治疗前比较：＊P＜0.05；与试验组治疗前比较：#P＜0.05，ΔP＜0.01vs.control group before treatment：＊P＜0.05；vs.experimental group before treatment：#P＜0.05，ΔP＜0.01

组别对照组试验组治疗前5.7±2.75.8±3.1治疗6周时4.1±2.12.5±1.8#治疗12周时3.8±1.7＊1.9±1.4Δ

2.4 不良反应

试验组有2例患者注射局部出现皮疹或红斑，伴轻度瘙痒，1周左右消退；有2例发生上呼吸道感染，对症处理后症状改善，未影响继续治疗；另有1例出现呕吐，加服胃黏膜保护药后症状缓解。对照组有2例出现消化道反应，1例出现口腔上膜溃疡，分别加服胃黏膜保护药和叶酸后症状均减轻。2组患者均未见严重不良反应发生，未见肝肾功能受损以及血细胞下降。

3 讨论

循证医学发现，传统控制RA患者病情发展的药物青霉胺、硫酸羟氯喹等疗效并不令人满意，并且一些应用此类药物的患者虽然临床症状已经缓解，但潜在的滑膜炎症仍然存在，关节破坏仍在进展，药物治疗的策略是：早期诊断、早期治疗、联合用药、长期观察。目的是缓解关节炎引起的关节肿痛、晨僵等症状；控制疾病发展，防止关节骨的破坏，减低致残率并改善其功能。治疗RA的药物主要分为4类，即非甾体抗炎药、改善病情的抗风湿药物、肾上腺糖皮质激素和生物制剂。糖皮质激素由于在治疗RA中消炎止痛作用很强，且很快生效，因而常被滥用。须知，长期服用激素除了发胖，还会导致高血压、糖尿病、高血脂，进而引发心脑血管疾病。

ETA为重组人可溶性TNF-α受体二聚体P75与人IgG1Fc片段的融合蛋白，与TNF-α竞争性结合细胞表面受体，从而使TNF-α失活[3]。其作用机制与Penicillamine[4]和小剂量糖皮质激素的机制均不同。ETA与血浆中可溶性TNF-α以及细胞膜表面的TNF-α高亲和结合并中和其作用，使TNF-α的生物活性丧失，还可以与TNF-β结合，后者与TNF-α有相似的生物活性，在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用。有研究[5]比较了ETA与甲氨蝶呤（MTX）治疗早期RA的疗效，结果表明在降低疾病活动度、阻止关节破坏和降低致残率方面均优于MTX，而ETA联合MTX治疗RA的效果更佳。

本研究结果提示，青霉胺和低剂量糖皮质激素联合ETA应用的优势是起效快，能更早期地达到缓解病情的目的，疗效显著。短期治疗活动性RA安全、有效。但本研究观察时间短，在持续治疗的安全性、改善关节功能及阻止骨质破坏方面，还有待进一步证实。

[1] 严广斌.类风湿性关节炎[J].中华关节外科杂志，2011，5（1）：133.

[2] Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Association 1987revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1988，31（3）：315.

[3] Shankar S，Handa R.Biological agents in rheumatoid arthritis[J].J Postgrad Med，2004，50（4）：293.

[4] 周琼竦.青霉胺联合用药治疗类风湿关节炎疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2011，20（4）：430.

[5] 钱 龙，李向培.小剂量糖皮质激素在类风湿关节炎治疗中的应用价值[J].山东医药，2002，42（18）：67.