大脑网络的探索进程（一）——研究特点、方法与三大类型＊

方锦清

研究员，中国原子能科学研究院，北京102413＊ 国家自然科学基金项目（61174151，60874087）；中国原子能研究院基金项目（YZ2011-20）

大脑网络的探索进程（一）
——研究特点、方法与三大类型＊

方锦清

研究员，中国原子能科学研究院，北京102413
＊ 国家自然科学基金项目（61174151，60874087）；中国原子能研究院基金项目（YZ2011-20）

网络科学理论方法 大脑网络 结构性网络 功能性网络 效用性网络 网络的网络

大脑网络是复杂的生命系统中一个最典型的复杂网络，是一类“网络的网络”。目前可从三个层次对大脑网络进行建模探索，即微观尺度（神经元）、中尺度（神经集群）、大尺度（脑区域），各层次之间相互影响、错综复杂，研究难度很大。笔者从网络科学观来评述大脑网络的探索进程、研究方法和主要类型。

1 引言

在世纪之交，以小世界网络和无标度网络的两大发现为标志，无处不在的复杂网络的研究取得了突破性进展，由此诞生了一门广泛交叉的网络科学与工程学科［1－4］，掀起了世界范围内的研究热潮。各种各样的网络（互联网、万维网、各种交通网、能源网络、经济网络、社会网络、生物网络等）研究遍地开花，应用研究更是热火朝天，硕果累累。网络科学究竟给人们什么启示？网络科学使人们的思想和方法产生了新的飞跃。网络丰富多彩，它能深刻描述自然界和人类社会中各种复杂系统及其内在联系，揭示其随时间和空间演化的复杂性、多样性和层次性。实际上整个宇宙和人类社会并非完全随机或完全确定的世界，而是一个确定性与随机性相混合的统一世界；因此，不能简单地应用还原论的观点和方法来理解复杂网络系统随时空变化的行为和发展规律，而必须从复杂网络的各个节点及其相互作用来分析和把握复杂系统的整体性质，寻找和发现网络形成的多种机制和演变规律。为了深刻揭示事物的内在规律，网络科学需要综合运用人类已经积累和发展的各种现代科学知识和手段进行综合研究，包括图论、统计物理方法、非线性科学、复杂性科学、混沌学、控制理论及相关的具体领域学科。对复杂网络作具体分析，不能脱离具体学科和领域知识及问题的特殊性和复杂性。只有把复杂网络系统的共性与特殊性研究紧密结合起来，才能有所发现，有所前进。

一个令人关注的课题是，自然界和人类社会中广泛存在“网络的网络”，或称“超网络”，特点是网络内外相互交叉、彼此依存、相互作用，关系错综复杂。大脑网络就是一个最典型的“网络的网络”，已提出从三个层次对大脑网络进行建模，即微观尺度（神经元）、中尺度（神经集群）和大尺度（脑区域），各层次之间“你中有我，我中有你”相互影响。目前只能简化研究大脑这一“网络的网络”［5－6］，由于该课题的研究难度极大，迄今国内外还缺乏对超网络公认的定义和有效的研究方法，整个课题尚处于一个概念系性探讨阶段。

科学界需从一些具体的“网络的网络”的典型实例入手，探讨它们的具体特征，挖掘其共性与特殊性，通过不断总结案例，才能创立适合 “网络的网络”的理论模型、分析和计算方法，这是一项艰巨的任务。本文将以大脑——“网络的网络”——为对象，概述其探索进程、特点、方法和研究概况。

2 漫漫的探索之旅

生命系统堪称最复杂系统，尤以大脑最神秘和错综复杂。自然网络科学很快应用到脑科学及其神经科学的探索中。为了弄清大脑如何“运转”，人类已苦苦探索了近四千年，四千年前古埃及首先研究了30个脑损伤病例。

比起人体大多数其他器官，大脑缺乏可解剖的“活动部件”，很难通过解剖来了解大脑的工作机理。2009年12月14日美国加州大学圣地亚哥分校大脑与认知中心的大脑观察所网站上直播大脑切片的全过程，3天内全球超过40万人点击了该视频，可见大众对大脑探索之关注程度。20世纪80年代以来促进大脑研究的原因：一是开始出现正电子发射X射线层析照相术、计算机化轴向层面X射线摄影法、核磁共振成像（MRI）等新技术；二是研制出功能强大的计算机，编写出配套软件程序，用以分析所测得的数据。这些新技术、新设备使大脑的研究出现新趋势。笔者关注如何利用网络科学为大脑网络的探索提供新思想和新方法。

英国伦敦大学学院学者在Nature上报道［7］，首次确认人类大脑中存在利用正三角形网格来帮助定位的网格细胞。过去曾发现实验鼠大脑中存在这种细胞。他们因此设计了一套虚拟现实系统，请受试者戴上专用设备，“游览”虚拟的山谷草地等景色，同时利用功能磁共振成像（fMRI）技术测量受试者大脑相应区域的活动情况，发现人类大脑中相应细胞的活动同样呈现出明显的正三角形网格模式，且受试者的空间记忆能力越强，该模式就越明显。这些网格细胞为大脑提供了空间认知地图，它们使用了与通常地图中经线和纬线非常相似的方式，所不同的是人类大脑中的“导航系统”采用了三角形网格而不是方形网格，如图1所示。

图1 人类大脑中的“导航系统”使用的是由正三角形组成的网格［7］

2009年6月30日《公共科学图书馆·生物学》报道［8］：一支国际科研小组创建出首张完整的大脑网络地图，如图2所示，它的精细程度无与伦比。该图反映了人类大脑皮层中负责高等思维的数百万神经纤维，如何相互连接和“交谈”。更重要的突破是，从中确定出了一个大脑单一网络核心，它对于左右脑半球的工作都至关重要。新研究标志着人类在理解自身最复杂和最神秘的器官上迈出了一大步。进行该项研究的科学家分别来自美国印第安那大学、哈佛大学医学院、瑞士洛桑大学和洛桑联邦理工学院等机构院所。他们的论文不仅提供了大脑连接的综合地图，同时也描述了一种新型无创技术，以便其他科学家能够将构建数万亿大脑神经联系的高清晰地图工作进行到底。这已成为了一个新的科学领域——“神经连接组学”。美国印第安那大学的神经学家Olaf Sporns说，“新的研究是构建大规模大脑计算模型，进而帮助科学家理解一些难以观测的过程（如疾病状态和损伤修复）的第一步。”

图2为首张完整的高清晰度人类大脑皮层地图［8］，从中确定出了单一的网络核心。表明人类大脑皮层中存在着对神经连通性起中枢作用的区域，形象地称为大脑的“中心”。令人惊奇的是，所有受试者的大脑都拥有单一的高度密集连接的结构核，位于大脑皮层的中央后部，它同时骑跨着左右脑半球，这是前所未知的发现。

图2 首张完整的高清晰度人类大脑皮层地图［8］

迄今研究显示：大脑功能网络与网络科学的新发现有共同特征。2005年《物理评论快报》（PRL）上有论文［9］最早提出来大脑功能网络具有无标度特性，他们使用36×64×64功能性磁共振成像技术，通过计算分析每一个像素点构造得到的关联网络，发现大脑网络功能具有无标度（幂律）特性，表明大脑中存在某些最关键的功能区域参与几乎其他功能区域的功能活动。2006年因现有的图像技术还难以深入到投影神经元（微观尺度）层次，不得不主要从大脑功能这个大尺度上来探索［9－10］。理论和实验上已从解剖得到的结构网络和从fMRI技术得到的功能网络的大尺度层次验证了小世界特性［11－12］。国际上神经科学试验认同小世界特性与神经信号的传递之间存在一定的关系，小世界特性有利于提高大脑的信息传递效率。迄今，国内外已提出用神经元模型（网络节点为神经元）来模拟大脑网络系统，能提供对大脑网络的拓扑特性的证明。

3 大脑网络的构建方法

构建方法必须把实验测量、理论分析与数值模拟计算相结合。为此，Olaf Sporns提出了从三个层次来建模的思想［8］，即微观尺度（神经元）、中尺度（神经集群）和大尺度（脑区域）。图3表示出了探索大脑网络的不同层次：神经元、局部神经线路、集成圆柱神经和大脑皮层区域。

图3 大脑网络的不同层次

实际上，大脑是网络的网络，只能通过简化研究，从动物到人类主要研究大脑皮层的大尺度网络。图4表示出大脑皮层网络的构造方法、步骤与理论分析框架，可概述如下。

图4 大脑皮层网络的构造方法示意图

第一步：利用实验技术手段采集数据。技术手段主要有：脑电图技术（EEG）、脑磁图技术（MEG）、fMRI和弥散张量成像技术（DTI）。在最新研究中，利用了先进的扩散核磁共振技术和扩散光谱成像（DSI）对人类大脑进行成像研究，最新研究是将该技术应用于整个人类大脑皮层，才得到了其中数百万神经纤维的网络地图。这些技术提供了在不同脑区域之间的功能连接，以及在不同病理学状态和认知的神经动力学状态。

第二步：基于上述获得的大脑皮层的影像数据来构造大脑网络。节点可以是EEG，MEA的电极、脑组织的解剖功能区、MRI和fMRI影像数据等。网络节点连接则是两个MEG感受器之间的谱相关，或因果性度量，或MRI测量，或两个区域的连接概率，或在皮层区域之间的互信息和相关系数等。节点和连边具有多样性、复杂性和自主性。

第三步：关键一步是确定网络矩阵元素的阈值。目前有几种方法：①采用能保证网络连通（即无孤立点或部分）的最大的可能值作为阀值；②基于替代数据法（surrogate）确定阀值；③时域分辨：脑信号往往是非平稳信号，其相互作用关系甚至会在100 ms内就发生变化，但对短时窗内的数据进行相位同步分析，具有一定的时域分辨率，从而需考察脑信号之间同步行为的动力学特征。

第四步：根据全部节点之间的连接度量矩阵，最后得到邻接矩阵，产生大脑结构或功能网络图。

第五步：理论分析和计算，得到大脑网络的主要拓扑特性和动力学性质。

只有经过理论与实验反复验证、相互修正、深入分析，才能得到大脑网络的基本特性，即确定是否存在小世界、无标度特性、层次结构和模块等复杂性。

4 大脑网络的基本研究方法

描述大脑网络的基本思路主要集中在研究大尺度大脑皮层区域及其功能网络（图5）。

图5 大脑网络研究的基本思路图

大脑网络的研究思路有两种：基于数据驱动的研究和基于计算模型的研究。前者基于实验测量的反映大脑结构性连接的数据（如 MRI，DTI等），或反映大脑功能性连接的数据（如fMRI，EEG，EMG等），计算预先定义的各脑区或节点的连接关系，然后构建网络进行分析。后者是基于特定的神经计算模型来进行研究，这些模型往往由相互耦合的振子构成，每一个振子是一个具有若干状态变量的微分方程组，它能表征一定的神经元或神经元集群的动力学行为。振子之间的耦合关系可赋值为满足某种概率分布的随机变量，也可由大脑结构性连接来确定。这两种思路分别被用来研究大脑的各种功能和疾病，如大脑的发育与老化、大脑的认知机制、精神性或神经性疾病的网络机制及应用等。

大脑具有时间和空间复杂变化的特点，因此大脑运转的奥秘必须考虑动态时空网络，不仅与节点和模块的神经动力学有密切关系，而且受拓扑特性相互作用和影响。网络科学在大脑网络探索中发挥指导作用，具体研究路线和框架需要理论、计算模拟与实验研究相结合，不断反复补充完善。这是网络科学与生命科学难得的交叉领域，是21世纪最富挑战性和最需要突破的一个前沿课题。

5 大脑网络的三大类型

目前，利用网络科学的方法，把大脑网络的描述方式分为三大类型（图6）。

图6 描述大脑网络的三大类型

（1）大脑结构性网络。它是由神经元突触之间的电连接或化学连接构成，这类大脑网络一般是通过从哺乳动物大脑的实体解剖或利用核磁影像的方法来构建的结构性网络。目前以一种线虫的神经系统的结构性网络最为完整，因为线虫这种寄生虫体内的神经网络结构简单，有大约300个神经元和2 400条神经连线，因此经常用它来做实验对象。2004年已经提出了大脑结构性的小世界网络［8］。目前的解剖和影像学手段一般还不足以展现人类大脑的精细结构。

（2）大脑功能性网络。它描述皮层神经网络各节点之间的统计性连接关系，是一种无向网络，该网络的构建基于相位同步分析和互相关联等方法，利用EEG，MEG，fMRI等信号来构建。这是目前研究最多的一类大脑网络，并发现了小世界、无标度特性、层次和模块结构等［8－9］。

（3）大脑效用性网络。描述皮层神经网络各节点之间的相互影响或信息流向，此为有向网络。相对于第二类型（功能性网络）而言，效用性网络还考察它们之间相互作用关系的强弱。目前大脑功能性网络的研究多于大脑效用性网络的研究，这可能是因为关于无向网络的测度比较多，而对有向网络的刻画相对比较难些。

6 大脑皮层的功能性网络

目前，首先是利用模型动物（猫、猴子和斑马鱼等）大脑实验测量动物的脑皮层连接映象，并利用示踪技术（二元）、似然同步、相关性、部分相关和小波相关等方法，研究猫脑皮层网络的拓扑特性［11－13］，结果证实：猕猴脑及健康大脑功能网络存在小世界特性，其集聚系数在0.38～0.50之间，最小路径长度基本在1～5之间，与六度分离理论相符合。目前主要结果表现如下：①拓扑分析揭示了在大标度猫和人脑皮层功能网络都确认脑皮层功能网络具有小世界特性和无标度特性（度分布具有幂律），人脑在工作任务态时出现大的群聚系数，这表明大脑皮层的关联区域更多位于大规模大脑功能性网络，这与复杂网络的新发现具有共同的重要组织原则。②网络结构连接度与动力学密切相关。在任务态时大网络度分布比静态时有更好的性能。③在不同层次上的网络结构确定了不同的功能，大脑网络能够在功能的分离与集成两者之间自适应地达到平衡。④需要扩散张量成像技术确定在认知过程中大脑社区的位置，以及大标度功能网络与微标度的神经动力学之间的关系。

7 大脑结构与功能之间的关系

这个关系一直是神经科学家们关心的一个关键问题［12］。从网络科学来看，单个脑网络节点的功能是由其与网络中其他节点之间的连接关系确定的，具有相似连接模式的节点之间的功能也相似，而脑神经的结构性连接给了这些功能性连接的物理限制。神经元之间的结构性连接在短时间尺度（分钟级别）上是稳定的，但在长的时间尺度（小时、天）上可因为外部刺激或人的主动学习等产生动态变化。关于成年大脑的突触连接是如何变化的目前尚存争议，基于哺乳动物的实验研究发现神经元网络的突触连接是连续变化的，也有研究显示约96%突触脊的连接在长时程（约一个月）上保持稳定。功能性连接在很短的时间尺度（百毫秒级别）上即可发生动态变化。结构性连接在较长时间尺度上的稳定性或许是在重复同样任务时，其对应的功能性连接能稳定出现的结构基础。

基于网络科学，提出了三种思路研究结构性连接与功能性连接之间的关系：

（1）对同一研究对象分别观测反映脑结构的数据（如DTI等）和反映脑功能的数据（如fMRI，EEG等），然后比较同一研究对象的结构性网络与其功能性网络之间的关系。这样研究的优点在于其采用的数据均是真实的实验所得，但是也受当前的脑成像技术水平所限，只能研究中尺度和大尺度下的脑结构和脑功能的关系。

（2）基于脑计算模型而不采用实验观测数据，这种研究思路往往把一个神经动力学方程定义为一个脑节点，把动力学方程之间的耦合关系看作节点之间的结构性连接，然后对每个节点（也即动力学方程）分别观测其某一个或几个选定的状态变量，并由这些观测到的状态变量的数据估计各节点之间的功能性连接关系，最后研究这种仿真得到的功能性连接和结构性连接之间的关系。这种方法的优点在于脑网络的结构性连接关系可被研究者根据假设完全控制，可不受脑成像技术的限制，在各种尺度上探索任意连接关系的脑网络的结构和功能之间的关系；其局限性在于所研究的网络是基于假设的仿真网络，不跟真实的实验数据相结合则容易产生无生理意义的伪结果。

（3）综合实验数据和计算模型，也就是基于实验观测得到的结构性连接关系来确定所建立的计算模型的耦合关系，然后再基于计算模型研究脑结构与脑功能的关系。这种方法集成了前两种研究思路的优点，得到的研究结果比较可信。基于fMRI，DSI成像数据和脑计算模型的研究表明，大脑的功能性连接在一定程度上可由对应的结构性连接进行预测。但反过来由功能性连接却难以预测结构性连接，一些不存在直接结构性连接的脑区之间也存在直接的功能性连接关系。大脑结构性连接与功能性连接之间的关系及其计算模型采用的是神经集群模型，用998个微分方程分别对应998个ROIs，这些微分方程之间的耦合强度设定为与对应的ROIs之间的结构性连接强度成正比。研究发现，从实测脑成像数据和从模型模拟来看，结构性连接和功能性连接均存在一定的正相关。分别统计节点间存在结构性连接和不存在结构性连接两种情况下，对应的节点间的功能性连接强度的分布。结果表明，存在结构性连接的节点间的功能性连接强度，从统计分布上观察，要明显强于不存在结构性连接的节点间的功能性连接强度，类似于模型仿真结果。

由上述计算模型得到3种不同拓扑结构，其中连接概率p＝0.0对应规则网络，p＝0.1对应小世界网络，p＝1.0对应于随机网络，从结构性连接和功能性连接的邻接矩阵可看出结构性连接和功能性连接的模式并不一致。在某些研究中，神经集群模型（NMM）之间的耦合关系是基于实验观测的DTI或DSI数据来确定的，也就是耦合强度与实际的脑区之间的结构性连接强度成正比。

基于脑计算模型的研究可探索受脑成像技术限制所不能探索的问题，可完全控制计算模型的各个参数和耦合关系，成为脑结构与脑功能研究的一个重要方面。基于NMM的研究表明脑网络的功能性连接受到对应的结构性连接的影响，但两者连接的模式不一定一致，前者变化并不意味着后者一定会变化。结构性脑网络的损伤会带来对应的功能性网络的改变，而且这种改变随结构性网络的受损部位不同而异。NMM计算模型研究发现：结构性的损伤能影响远离该损伤区的脑区的功能性网络，结构性损伤对两个脑半球的功能性连接均有影响，且基于结构性损伤可部分地预测功能性连接的变化。

8 效用性大脑网络

网络节点之间连接的方向性是网络另一个重要方面。功能性脑网络是无向网络，它由脑区的功能性信号之间的统计关系来构建的。效用性脑网络则有方向性的脑功能连接，它在统计上描述节点之间的因果关系，反映信息在节点之间的传播方向。在信号预处理和节点定义上与功能性脑网络研究类似，其差别在于量化节点之间的关系的测度上。量化效用性连接的强度常采用因果关系分析，其最主要的分析思想是由诺贝尔经济学奖得主Cliver Granger提出的格兰因果法（GC）。这一方法以已知两个信号X和Y为例简介如下：仅用X的t时刻以前的数据预测X在t时刻第n步后信号，记预测误差为e1；同时采用X和Y的t时刻以前的数据预测X在t时刻第n步后信号，记预测误差为e2；若e1的方差大于e2的方差，则意味着Y的t时刻以前的数据对预测X的t时刻后的信号提供了有用的信息，即有所影响，Cliver Granger把这种影响称之为Granger因果性。该方法最初主要用于分析金融数据，后来被进一步推广到分析EEG等电生理信号。基于GC思想，在频域内已发展了多种分析因果关系方法，较成熟方法有两种：直接传递函数分析（DTF）和部分定向相干分析（PDC）。两法都是通过对多通道脑电生理信号进行多变量自回归建模（MVAR），然后把估计出的MVAR模型参数变换到频域得到不同通道脑信号对应的大脑皮层之间的因果关系。与DTF相比，PDC能揭示各通道信号之间直接的相互作用关系，排除了因其他通道的影响所可能带来的伪因果关系，因此更适用于多导联脑电信号分析。但该法也存在局限性，如两者之间分析结果会有所差异，某些通道之间关系的方向和强弱估计也会有差异。PDC方法也没有考虑实际存在的非线性的耦合关系，为此提出诸如基于互信息量的方法和基于偏同步的方法。

在量化出因果关系后，需要选取阈值以构建效用性网络。已提出一个估计PDC值的显著性水平的方法，估出的显著性门限值取为阈值：若PDC值大于其显著性门限，则认为这一PDC值所对应的序列之间存在显著的因果关系，对应的邻接矩阵元素值设为1；反之，则认为无因果关系，对应的邻接矩阵元素值设为0。若把PDC值作为权重，进而可建立加权的效用性网络进行特性分析，计算有向的网络的度、特征路径长度、聚类系数和连接互惠性等测度。

我们对于深入探索大脑网络的前景充满着期待和憧憬。无疑，网络科学在大脑网络探索中发挥着指导作用。最新研究进展、若干值得探索的挑战性问题将在下篇里评述。

（2012年2月29日收到）

［1］毕桥，方锦清，著.网络科学与统计物理方法 ［M］.北京：北京大学出版社，2011.

［2］方锦清.驾驭强流束晕与探索网络科学 ［M］.北京：原子能出版社，2008.

［3］方锦清，汪小凡，郑志刚，等.一门崭新的交叉科学——网络科学（上）［J］.物理学进展，2007，27（3）：239-343.

［4］方锦清，汪小凡，郑志刚，等.一门崭新的交叉科学——网络科学（下）［J］.物理学进展，2007，27（4）：361-448.

［5］方锦清.“网络科学专刊”总序：共话我国网络科学——十年回眸与展望 ［J］.复杂系统与复杂性科学，2010，Z1.

［6］孙俊峰，洪祥飞，童善保.复杂脑网络研究进展 ［J］.复杂系统与复杂性科学（网络科学专刊），2010（4）：74-90.

［7］DOELLER C F，BARRY C，BURGESS N.Evidence for grid cells in a human memory network［J］.Nature，2010（463）：657-661.

［8］HAGMANN P，CAMMOUN L，GIGANDET X，et al.Mapping the stuctural core of human cerebral cortex［J］.PLoS Biology，2008，6（7）：1479-1493.

［9］EGUILUZ V M，CHIALVO D R，CECCHI G A，et al.Scalefree property［J］.Physics Review Letters，2005，94：018102.

［10］ZHOU C S，ZEMANOV′A L，ZAMORA G，et al.Hierarchical organization unveiled by functional connectivity in complex brainnetworks［J］.Physics Review Letters，2006，97：238103.

［11］BASSETT D S，BULLMORE ED.Small-world brain networks［J］.Neuroscientist，2006，12（6）：512-523.

［12］ACHARD S，SALVADOR R，WHITCHER B，et al.A resilient，low-frequency，small-world human brian functinal network with highly connected association cortical hubs［J］.The Journal of Neuroscience，2006，26（1）：63-72.

［13］ZHOU C S，ZEMANOVA L，ZAMORA-LOPEZ G，et al.Structure-function relationship in complex brain networks expressed by hierarchical synchronization ［J］.New Journal of Physics，2007，9：178.

Exploring Progress on Brain Networks （I）：Research Characteristics，Methods and Three Major Types

FANG Jin-qing
Professor，ChinaInstituteofAtomicEnergy，Beijing102413，China

Brain network is a typical complex network for the most complex living systems，and it belongs to“network of networks”.At present，the research is focused on brain models from three levels，namely，microscopic scale （neuron），the mesoscale （neural cluster）and large scale（cortical area）.Exploring brain network is very difficult because they influence each other and complicate among various brain levels.The author introduced explore process，research methods and main types of brain networks.

network science method，brain network，structure network，functional network，effective network，network of networks

10.3969／j.issn.0253-9608.2012.06.006

（编辑：温文）