基于传染病重大专项临床数据的历代方剂药物替代情况研究

张 磊，王义国，于 剑，周雪忠，骆 真，张 伟，张启明△

(1.北京交通大学计算机与信息技术学院，北京 100044;2.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700;3.山东中医药大学，济南 250355;4.银川市中医医院，银川 750001)

历代方剂是历代医家用药经验的集中体现，是当今临床用药的重要参考。但是在使用历代方剂的过程中，临床医生经常会使用功效类似的药物替代方剂中药物，如使用党参替代人参、使用枳实替代枳壳等，这些替代药物在有些情况下可能会影响处方的疗效。本文基于国家科技重大专项“中医药防治艾滋病、病毒性肝炎等疾病临床科研一体化技术平台体系构建及应用研究”收集的临床病例，对临床使用历代方剂过程中的药物替代情况进行分析，以期对今后临床合理使用历代方剂起到指导作用。

1 数据来源

1.1处方数据来源

本研究使用的数据来源于通过国家科技重大专项“中医药防治艾滋病、病毒性肝炎等疾病临床科研一体化技术平台体系构建及应用研究”收集的临床病例中使用的中药处方。

该项目的病例纳入标准为:①符合艾滋病、病毒性肝炎及病毒性肝炎后肝硬化、肺结核的诊断标准(参考中华人民共和国卫生部2008年发布的《艾滋病和艾滋病病毒感染诊断标准》、《甲型病毒性肝炎诊断标准》、《乙型病毒性肝炎诊断标准》、《丙型病毒性肝炎诊断标准》、《丁型病毒性肝炎诊断标准》、《戊型病毒性肝炎诊断标准》、《中国结核病防治规划实施工作指南》);②临床专家采用中医(汤药、针灸、中成药等)、中西医结合或西医方法诊治一段时间内的所有病例;③门诊病例和住院病例。

通过该项目共收集病例38691份，其中有12944个病例使用了25907个中药处方，本研究将这25907个中药处方作为研究对象。

1.2 数据预处理

在临床处方录入过程中，由于不同地区的语言习惯不同，因此会出现中药名称不统一的现象，需要进行规范。规范的内容主要包括以下两个方面:一是药物名称规范:如将元胡、玄胡、延胡索统一为延胡索，大力子、牛子、牛蒡子统一为牛蒡子;二是多个药名合称的拆分。如大腹皮子拆分成大腹皮和槟榔。对于历代方剂药物组成中的药物名称，也需要采用相同的规则进行规范。

1.3 历代方剂筛选

本研究并不涉及所有的历代方剂，因此应该首先筛选出纳入本项研究的历代方剂。历代方剂筛选的资料来源是临床医生录入的方剂名称和处方药物组成。筛选历代方剂的途径有以下3种:①通过临床医生录入的方剂名称;②根据初步分析结果添加的历代方剂，如从分析结果中发现有四君子汤加四物汤加生姜大枣的组合，这正是八珍汤的组成，因此在方剂中加入八珍汤;③通过药物组合规律分析结果查找:对于未匹配任何历代方剂的临床处方，通过因子分析、关联规则分析、复杂网络分析等方法研究其中的药物配伍规律，如果发现其配伍规律符合某个历代方剂，则将其方剂纳入。如通过关联规则分析发现，五灵脂和蒲黄经常同时使用，这2味药是失笑散的组成，因此在方剂中加入失笑散。对于通过上述途径筛选到的每个方剂，均进一步通过方剂学教材及其他相关书籍确定其出处及药物组成，对于每个方剂均标记原始出处，重名方剂在方剂名称后面注明出处加以区分，最后共确定83个历代方剂。

2 方法

为研究临床处方中使用历代方剂的情况，需要判断每个临床处方是否使用了历代方剂。我们把检验临床处方中是否使用了历代方剂的过程称为方剂匹配，方剂匹配的过程采用Visual FoxPro9.0编程实现。本研究中仅考虑药物组成对方剂进行匹配，不考虑药物剂量。本研究采用以下2种不同严格程度的匹配方法:①严格匹配:考虑原方剂中使用药物的炮制品种等因素，对方剂中所有药物进行匹配，完全使用原方剂中所有相同药物，才认为该处方使用了该方剂。如原方剂中使用的是炙甘草，而处方中使用的是生甘草，则不认为使用该方剂;②非严格匹配:将功效相近、临床常常替代使用的药物以及不同炮制品种的药物认为是相同药物，对方剂中药物进行匹配，完全使用所有药物则认为使用了该方剂。

在非严格匹配过程中，本研究将以下几类中药视为相同中药:①将同一个药物的不同炮制品种视为相同中药，如认为生白术、炒白术、焦白术是一个中药;②将不同用药部位但是功效相近的中药认为是相同中药，如归尾和当归身都认为是当归，栝楼仁和栝楼皮都认为是栝楼;③将古代方书中不明确区分、功效相近的药物视为相同中药，如白芍、赤芍均视为芍药，南沙参、北沙参均视为沙参，怀牛膝、川牛膝均视为牛膝;④将功效相近但是来源有差别的药物视为相同中药，如枳实和枳壳 、橘红与陈皮均视为相同中药;⑤将临床中常常相互换用的中药视为相同中药，如人参、太子参、西洋参、党参视为相同中药。

对临床处方分别进行严格匹配及非严格匹配后，将匹配结果进行对比，以发现使用历代方剂过程中的药物替代情况。

3 结果

3.1 总体情况

本研究的研究资料为25907个临床处方，整体匹配情况如下。

严格匹配结果:6273个(24.21%)处方使用了历代方剂，涉及54个方剂，其中使用频次最高的3个方剂分别是茵陈蒿汤(1030)、茵陈五苓散(905)、龙胆泻肝汤(877)。

非严格匹配结果:12097个(46.69%)处方使用了历代方剂，涉及66个方剂，其中使用频次最高的3个方剂分别是四君子汤(2109)、柴胡疏肝散(1320)和茵陈蒿汤(1154)。

3.2 药物替代情况

通过分析共找出53个方剂对应的161种药物替代情况，其中部分替代情况是因为方剂或者处方中没有明确说明药物的炮制品种造成的。如方剂中药物为甘草，实际使用了炙甘草，这种情况难以准确判断是否属于替代关系，因此予以剔除，最终获取26个处方对应的44种替代关系。表1列举了替代频次大于等于5次的替代关系。

表1 历代方剂药物替代情况

从上表可以看出，药物替代情况主要涉及的药物有人参、橘红、地黄、枳实、枳壳、芍药和甘草，其中关于人参、橘红、枳实、枳壳的替代情况频次相对较高，因此本文重点对这几种药物的替代情况进行讨论。

4 讨论

4.1 人参替代使用情况

本研究所选83个方剂的药物组成中仅见到人参而未见到党参、太子参、西洋参或红参，而实际使用中，常发现有用党参、太子参、西洋参或红参替代人参的情况，其中用党参替代最为常见。关于历代著作中人参所指问题，历来争议较大。朱孝轩［1］认为，古时党参、人参统称人参，从东汉开始，文献中人参包括党参和人参2味药，宋明时期，只用人参不用党参，至清·吴仪洛之时，才将人参和党参区别使用至今。

这几种参类中药均有补气作用，但是临床中需要区别应用。许玲等［2］通过试验研究发现，吉林人参、党参、太子参均能降低心肌的耗氧指数，吉林人参能增加冠状动脉的灌注压，而党参、太子参无此作用;太子参、党参能提高心肌血液供耗率，而吉林人参对此无影响，可见三药均能改善心气虚患者的心功能，但其作用点不一致，并不因为吉林人参补气力强或价格较贵对心功能的改善就特别好。由于人参价格较贵，因此临床中经常用价格较为便宜的党参或太子参代替，但是也需要对这几种药物区别应用，同时还需要进一步加强相关的实验研究，以对临床如何合理选用参类药物提供更多证据。

4.2 枳实、枳壳替代使用情况

研究显示，非严格匹配使用枳壳或者枳实的方剂共有2777个，其中有991个(35.69%)用枳壳替代枳实或者用枳实替代枳壳。

枳实和枳壳对应植物品种在不同年代和不同地区是有差别的。谢宗万［3］认为，自先秦至唐代，枳实以芸香科枸橘为正品;宋代时，枳实使用枸橘和酸橙者均有;明清以酸橙枳实为正品，一直延续至今。廖凤霞等［4］对比分析了枳实与枳壳挥发油成分，发现其成分大部分相似，枳壳挥发油中萜烃的含氧衍生物数量与含量均较高于枳实挥发油。贾强等［5］研究发现，枳实、枳壳的主要化学成分种类相同，但含量不同，在生物碱辛弗林的测定中，采用HPLC法测定很难把枳实、枳壳区别开来，而采用HPLC-MS法则很容易将枳实与枳壳进行区分。

通过这些研究可以看出，古代方剂中应用的枳实或枳壳可能为枸橘，也可能为酸橙，而目前《中国药典》中规定的枳实和枳壳均来源于酸橙［6］，但还可能有部分地区用枸橘来作为枳实的。实验研究发现，枳实和枳壳成分相近，但是含量不同，枸橘成分则差别较大。目前关于枳实、枳壳和枸橘药效的试验及临床研究相对较少，因此有必要进行这些方面的研究，以为进一步指导临床合理应用枳实、枳壳以及枸橘提供证据。

4.3 橘红、陈皮替代使用情况

《太平惠民和剂局方》卷四(绍兴续添方)中的二陈汤使用了橘红而不是陈皮，但在149个使用二陈汤的处方中，有145(97.32%)个处方使用陈皮替代橘红。

橘红可以分为橘皮类橘红和柚皮类橘红两类，其中后者在《中国药典》中称为化橘红。由于橘皮类橘红加工费时、产量低，20世纪50年代起产量逐渐减少，到60年代已基本绝迹［7］。某地区两年抽检橘红饮片26次，不合格率达100%，伪品均为化橘红［8］。二陈汤中橘红应为橘皮类橘红，但是通过文献可以看出，目前市场上已经很少有橘皮类橘红，即使有橘红也多为伪品。夏文斌等［9］对橘白、橘络、橘叶、化橘红、青皮与陈皮中的挥发油成分进行了比较分析，发现这6味药有共同的化学物质基础，但是含量有差异。然而该研究中并没有将橘红纳入进行对比。《中国药典》［10］中二陈丸用陈皮替代了橘红。因此，有必要进一步研究二陈汤中使用橘红和陈皮在有效成分和功效方面的区别，如果能证明二陈汤中使用橘红效果更好，则应该进一步改进橘红生产工艺，提高橘红产量并进行推广应用。

5 结语

本研究对历代方剂使用过程中的药物替代情况进行了分析，主要发现人参类、枳壳和枳实、橘红和陈皮三类药物的替代情况。结合近年来发表的文献资料可以看出，一是这几类药物在不同年代及不同地区用药来源具有差别，如历代方剂中的人参可能是人参或党参，枳实可能是酸橙或枸橘，因此提示我们需要进一步根据方剂的出处确定相应的药物来源;二是关于不同来源药物的疗效差别研究较少，尤其是在同一个方剂中药物替代后是否会导致疗效改变的研究更少，因此提示我们应该加强相关的实验及临床研究，以对临床合理应用历代方剂提供更多更充分的证据。

［1］朱孝轩，朱琳.古代人参党参考辨［J］.中华实用中西医杂志，2004，17(08):1207-1208.

［2］许玲，高慧晨，张申，等.吉林人参、党参、太子参对心气虚患者心功能的影响［J］.长春中医学院学报，1997，13(1):20.

［3］谢宗万.论枳实、枳壳古今药用品种的延续与变迁［J］.中医药研究，1991，3(1):19-22.

［4］廖凤霞，辛龙涛，陈华，等.中药枳实与枳壳挥发油成分对比分析［J］.重庆大学学报(自然科学版)，2004，27(5):38-40.

［5］贾强，白杨，马燕，等.枳壳和枳实化学成分的 HPLC-ESI-MS分析［J］.中草药，2005，36(2):169-172.

［6］国家药典委员会.中华人民共和国药典一部［S］.北京:中国医药科技出版社，2010:229-230.

［7］金世元.橘红的品种及今昔药用情况［J］.首都医药，2005，12(5):41-42.

［8］郭丕玲，阎玉锋，庚春生.中药橘红质量问题及治理对策［J］.西北药学杂志，1997，12(5):241.

［9］夏文斌，周瑞芳，欧桂香.橘白、橘络、橘叶、化橘红、青皮与陈皮的挥发油成分比较分析［J］.亚太传统医药，2011，7(10):33-36.

［10］国家药典委员会.中华人民共和国药典一部［S］.北京:中国医药科技出版社，2010:413.