颅内支架与药物联合治疗对急性脑梗死后凝血纤溶的影响

杨华清

长期以来临床上采用的药物抗栓治疗和颅内-颅外搭桥手术对颅内大动脉粥样硬化性狭窄尤其是中、重度狭窄者治疗效果不理想。本研究以血浆tPA、PAI-1和vWF抗原水平为检测指标，初步观察颅内支架与药物联合治疗对脑梗死急性期患者体内凝血纤溶的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年1月-2012年1月笔者所在科收治的急性动脉粥样硬化性脑梗死患者24例为研究对象，按照治疗方法的不同分为支架药物组10例，其中男5例，女5例；单纯药物(阿司匹林、氯吡格雷、瑞舒伐他汀)组14例，其中男9例，女5例。所有研究对象满足以下条件：年龄18～75岁；无严重房室传导阻滞和病窦综合征；无严重感染；一年内无外伤、手术史；无活动性出血病史；无造影剂过敏；一月内未服用华法令等影响凝血纤溶功能的药物；无严重心、肝、肾功能不全。记录所有患者年龄、性别、血压、血糖等资料。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：符合1995年中华医学会第四届全国脑血管病学术会议规定的脑梗死诊断标准并均经头颅CT或MRI证实[1]；病程在3 d之内；至少具有一项动脉粥样硬化危险因素；脑血管DSA证实颅内大动脉(颈内动脉颅内段、大脑中动脉M1段)狭窄≥70%(按照WASID测量标准测量)；狭窄病变表面光滑，无溃疡、血栓或明显钙化，患者或家属签字同意。排除标准：非动脉粥样硬化性脑动脉狭窄；伴有其他颅内病变，如颅内出血；短暂性缺血发作者；脑大动脉慢性完全闭塞；狭窄段极度成角；病变严重钙化；大脑中动脉远端、大脑前动脉或大脑后动脉狭窄或闭塞；神志不清或严重脑卒中后神经功能障碍，对造影剂过敏。

1.3 药物与材料 氯吡格雷：硫酸氢氯吡格雷片(杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司)。低分子肝素：低分子肝素钠注射液(重庆道生生化有限公司)。阿司匹林：拜阿司匹林(拜耳医药保健有限公司)。瑞舒伐他汀(南京正大天晴制药有限公司)。支架：Wingspan支架(美国Boston公司)。检测仪器：泰安市中心医院检验科生化室设备。试剂：96孔板tPA、PAI-1及vWFELISA试剂盒(上海太阳生物技术有限公司)。

1.4 方法

1.4.1 治疗方案 两组治疗前常规检查：生化、凝血四项、乙肝六项等；全脑血管DSA检查。支架药物组：完善术前评估、术前检查。3 d内行颅内动脉支架。术前每日予氯吡格雷75 mg，阿司匹林300 mg口服，连续3 d。控制血压血糖在满意范围。术前4 h常规禁食、水，在本院导管室里，静脉全麻下行全脑血管造影及颅内动脉单个支架置入术，术中常规肝素化(一般5000～8000 U，静脉滴注)。常规心电监护及必要时行凝血功能监测。采用Seldinger股动脉插管技术穿刺，经0.035in泥鳅导丝插入6 F导引导管。先行全脑血管DSA检查，在路图的指导下，先将保护装置输送到病变远端，先使用球囊扩张狭窄段动脉再送入支架，依靠支架的自膨性，使支架缓慢展开，再次DSA检查，复查造影显示残余狭窄小于20%，前向血流良好。回收保护装置并撤下导引导管。术毕，保留动脉鞘，按常规立即行头颅CT检查，排除术中出血，复苏后，进病房监护。8 h后拔除动脉鞘，完全止血后，再观察几分钟，加盖敷料，弹性绷带包扎。拔鞘后立即给予低分子肝素钠5 KIU皮下注射，1次/12 h，连续3 d，并给予氯吡格雷75 mg/d和拜阿司匹林100 mg/d，口服，维持12周后，停用氯吡格雷，加口服瑞舒伐他汀10 mg/d。单纯药物组：拜阿司匹林100 mg/d；氯吡格雷75 mg/d，维持12周后停用；瑞舒伐他汀10 mg/d。对两组患者均给予常规对症、支持治疗。

1.4.2 目标抗原检测 采集两组所有研究对象入院后第1天和第7天早晨7:00空腹静脉血标本2 ml，1 h内离心(3000 r/min，10 min，20 ℃)分离血浆，取上层血浆分装入0.5 ml EP管中，按采集日期先后编号，放入低温冰箱-70 ℃保存待检。抗原检测采用双抗夹心酶联免疫吸附法检测每例研究对象治疗前后血浆tPA、PAI-1及vWF水平。

1.5 统计学处理 数据以SPSS 13.0软件包进行统计分析，计量资料以(x-±s)表示；采用t检验，率的比较采用字2检验，检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 组间一般情况比较 本研究中支架药物组10例患者支架放置后观察期内未出现高灌注综合征、支架内血栓形成、脑内出血等并发症。以上指标两组间术前对比差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组间基线条件

2.2 组间血浆tPA、PAI-1和vWF抗原水平对比 治疗前所测血浆tPA、PAI-1和vWF抗原水平两组间比较差异无统计学意义(P=0.111、0.221、0.212)；治疗后支架药物组血浆PAI-1浓度稍降低，tPA及vWF水平均较治疗前升高，单纯药物组血浆tPA、PAI-1和vWF水平治疗后均较治疗前升高；治疗后支架药物组与单纯药物组相比，血浆tPA浓度显著高于后者(P=0.000)，血浆PAI-1浓度显著低于后者(P=0.048)，血浆vWF含量著高于后组(P=0.000)；以治疗前后血浆tPA、PAI-1和vWF水平变化量进行组间比较，支架药物组与单纯药物组相比差异均具有统计学意义(P=0.000)，见表2。

表2 两组血浆tPA、PAI-1和vWF抗原水平对比(±s)

表2 两组血浆tPA、PAI-1和vWF抗原水平对比(±s)

tPA(ng/ml)组别PAI-1(ng/ml)vWF(%)治疗前 治疗后 变化量 治疗前 治疗后 变化量 治疗前 治疗后 变化量支架药物组 (n=10)13.81±1.78 15.99±2.33 2.18±0.56 65.28±11.00 64.44±12.89-0.84±1.89 2.25±0.355 3.77±0.52 1.52±0.17单纯药物组 (n=14)13.89±1.48 14.80±2.42 0.91±0.95 62.85±9.90 68.66±13.28 6.81±3.37 2.14±0.26 2.17±0.43 0.03±0.17 t值 2.262 11.685 88.8599 1.560 4.235 71.237 1.695 112.656 797.456 P值 0.111 0.000 0.000 0.221 0.019 0.000 0.212 0.000 0.000

3 讨论

本研究纳入研究对象时，排除了患有感染、血液病等干扰抗原检测疾病的患者，平衡了两组年龄、性别等研究基线条件。尽量在同一时间点，安静空腹状态下采集静脉血样，避免了因抗原水平的昼夜节律变化对血浆含量检测的影响。以上措施均有效控制了三抗原水平的检测前干扰因素。

症状性颅内动脉粥样性狭窄患者发生继发性卒中的风险很高。其主要机制为粥样硬化斑块表面脱落造成小血管栓塞及狭窄血管局部血栓形成[2-3]。而现有的研究表明，颅内动脉粥样硬化患者药物治疗的效果不佳。不能有效预防颅内大动脉中、重度狭窄的患者狭窄动脉供血区缺血性卒中的发生及复发。在颅内-颅外搭桥研究中，189例大脑中动脉狭窄的患者随机分为外科搭桥组和阿司匹林药物组，经44个月随访，搭桥组预后显著差于药物组。因此，颅内-颅外搭桥术作为治疗颅内动脉狭窄也已基本废弃。脑动脉支架可以减轻颅内血管狭窄程度，提高缺血区血流供应，在缺血性卒中尤其是动脉粥样硬化性缺血性卒中的治疗及预防中受到广泛认可和应用[4]。本研究中支架药物组10例患者均接受了目前一致认同的支架置入术与药物抗栓治疗方案[5]。在一项采用Wingspan支架的前瞻性注册研究中，再次提示了支架植入有可能降低卒中发生的风险[6]，但其相对于药物治疗的优势还有待证实。在临床研究中，即使严格联合应用了抗栓药物治疗，颅内大动脉支架治疗也存在术后支架处血栓形成、再次卒中等并发症。

本研究结果显示，治疗后支架置入者与单纯药物治疗者相比，血浆tPA水平显著高于后者，同时，血浆PAI-1浓度低于后者。血浆中tPA及PAI-1含量增高均可提示纤溶功能低下。行颅内大动脉支架置入术者血浆tPA水平最高，同时，血浆PAI-1水平最低，且与单纯药物者对比差异有统计学意义，提示行颅内大动脉支架置入术的脑梗死患者治疗后纤溶活性高于单纯药物治疗者。这可能与两方面原因有关：第一是支架紧贴于斑块表面，稳定粥样硬化斑块。第二是支架与抗凝、抗血小板药物联合应用，使得血液中微栓子不易聚集而且能够及时溶解。以上两个因素均减少血液中tPA的消耗和PAI-1分泌。

同时本研究结果表明，行支架置入治疗后患者血浆vWF含量著高于单纯药物治疗者，提示支架置入术对血管内皮有损伤。因此，对行支架置入术的患者，应做到术中手法熟练并且给予抗氧化等保护血管内皮的药物治疗，减少患者术后支架处血栓形成、再次卒中的发生。

综上所述，通过本文研究表明颅内大动脉粥样硬化性狭窄引起急性脑梗死者，采用颅内血管支架置入术联合药物治疗比单纯药物治疗更有利于提高患者急性期的血液纤溶活性，有利于患者愈后良好和预防再次血栓形成；同时，颅内血管支架置入术对血管内皮损伤可能是术后再发血栓形成的最主要原因之一。随着支架性能的改进，以及近年来发展起来的药物涂层支架，使再狭窄率已经降低到可以被忽略的程度。

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