心功能指标监测老年淋巴瘤蒽环类药物心脏毒性的意义

陈碧云，曲 双，谢 颖，尚 晋，廖丽昇，林 芸，陈为民

（福建医科大学省立临床医学院；福建省立医院 血液科，福建 福州 350001）

心功能指标监测老年淋巴瘤蒽环类药物心脏毒性的意义

陈碧云，曲 双，谢 颖，尚 晋，廖丽昇，林 芸，陈为民

（福建医科大学省立临床医学院；福建省立医院 血液科，福建 福州 350001）

蒽环类药物在非霍奇金淋巴瘤干预中的引入，被公认起到里程碑性的作用，尤其对于侵袭性淋巴瘤。但是它对心脏毒性的副作用一定程度上限制了它的广泛应用，尤其是老年淋巴瘤干预。因此，能否早期、密切监测心脏功能，及时预防及调整用药剂量或方案是减低蒽环类药物心脏毒性的关键。本文通过对24例接受含蒽环类药物化疗的老年患者干预前后ECG异常发生率，血清心肌钙蛋白（cTnT）及组织多普勒超声心动图舒张早期峰值速度／舒张晚期峰值速度（E／A），左室射血分数（LVEF）等指标变化的比较，旨在了解上述指标在监测老年淋巴瘤蒽环类药物心脏毒性中的意义。

1 资料和方法

1.1 一般资料本研究收集福建省立医院在2006年6月-2011年06月收治的老年非霍奇金淋巴瘤24例，男15例，女9例，年龄60－80岁（平均年龄65岁）。其中弥漫大B细胞淋巴瘤9例，滤泡性淋巴瘤5例，外周T细胞淋巴瘤3例，小B细胞淋巴瘤1例，结外边缘区淋巴瘤2例，皮下脂膜炎T细胞淋巴瘤2例，套细胞淋巴瘤2例。入选患者之前未接受心脏周边放射干预及蒽环类药物化疗，无淋巴瘤心脏累及。化疗前均接受常规肝肾功能、BNP、心肌酶学、ECG等检查，排除重要脏器功能障碍及重度感染等化疗禁忌。共接受4周期干预的7例，5周期干预9例，6周期及以上疗程8例。

1.2 方法

1.2.1 干预方法 入选老年淋巴瘤患者接受的干预方案为CTOP或CEOP±美罗华方案，具体：环磷酰胺750mg／m2d1，长春新碱2mg d1，地塞米松10mg d1-5，吡柔比星50mg／m2d1，或表柔比星60-75mg／m2d1，美罗华375mg／m2d0，每周期间隔21天。18例含表柔比星方案化疗，6例接受含吡柔比星方案化疗。蒽环类药物换算为阿霉素，累积剂量为320±25mg／m2。

1.2.2 观察指标 首次化疗前1周内行心电图，组织多普勒超声心动图检查，记录心电图结果、E／A、LVEF指标，化疗2周期、4周期后及化疗结束后6个月分别复查上述指标。另外，在干预前后取患者血清标本3ml，24h分离血清，－20℃冻存。采用酶联免疫吸附（ELISA）试剂盒测定cTnT。

1.3 统计方法

应用SPSS 13.0统计学软件进行统计学分析。正态分布的定量资料以±s表示，非正态分布的定量资料用中位数表示，符合正态分布用配对t检验，不符合正态分布资料采用Wilcoxon方法检验。定性资料的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 干预前后心电图变化

干预前心电图异常率37.5%，干预2周期后、4周期后心电图异常率分别为41.7%、50%。而干预结束后6个月心电图异常率41.7%。其中干预期间心电图异常以ST-T改变为主，干预2周期后、4周期后ST-T改变分别占40%，36.4%。干预前及干预期间、干预后患者心电图异常发生率，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 干预前后血清cTnT、组织多普勒超声心动图E／A、LVEF检测结果见表1。

干预2周期后cTnT较干预前开始上升，差异有统计学意义（Z＝－3.211，P＝0.001），但大部分仍在正常范围内，2例（8.3%）患者cTnT高于正常，4周期后3例（12.5%）患者cTnT高于正常，其中1名出现E／A比率低于正常，在化疗结束后6个月，该患者LVEF下降超过10%。干预4周后E／A比率较干预前开始下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。干预后2周期及4周期后LVEF较干预前相比无明显变化，但干预后6个月LVEF较干预前开始下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 24例患者干预前后血清cTnT及心动图E／A、LVEF指标变化

3 讨论

近几年，伴随着人口老龄化的进展，老年淋巴瘤发生率逐年升高，65岁患者占淋巴瘤患者总数的一半以上。尽管老年淋巴瘤与年轻患者的临床表现及及预后指数相似，干预反应率及总生存却不佳，这部分归因于高强度或标准化疗不耐受及化疗相关毒性增高。蒽环类药物干预的有效性相应地增加了老年患者心脏毒性的发生。因此，对于老年淋巴瘤干预的复杂性，众多学者尝试在避免过度干预及减低心脏毒性的基础上，探求最大限度地发挥蒽环类药物在淋巴瘤干预中的作用。

蒽环类药物的心脏毒性包括急性、慢性及迟发性。老年患者由于高血压、糖尿病、心功能储备有限等因素更易出现心脏毒性［1］。迟发性心脏毒性通常发生在用药后1年以上，表现为心肌病或充血性心力衰竭。而急性与慢性分别在用药过程中及用药后1年内出现。多数患者即便发生急慢性心脏毒性，常缺少临床症状，容易被临床肿瘤医师忽视，由此利用心功能监测指标提早发现亚临床的心脏毒性意义重大。

急性心脏毒性一般与蒽环类药物剂量无关。本文报道的老年患者化疗后出现不同程度的心电图改变，虽然异常发生率干预后各时间段差异无统计学差异，心电图变化为非特异性，但部分患者存在心律失常经及时抗心律失常药物干预后能够恢复，不影响下一周期干预。不过，曾经一例患者因频发多源性室性早搏干预后反复发作而中断干预。因此，通过心电图动态地监测心律失常转归对干预药物的调整有一定的指导意义。

心脏毒性的生化监测指标如cTnT，在心肌细胞变性坏死时，由细胞内释放入血，可以敏感地反应蒽环类药物对心肌细胞的损伤，甚至发生在干预早期或接受小剂量蒽环类药物时。本研究显示血清cT-nT是蒽环类药物心肌毒性的早期监测，等研究还显示cTnT变化与左室舒张功能不全有关［2］。最近，Roziakova等对接受异基因造血干细胞移植的急性白血病患者移植前后生化指标评估，发现移植后cT－nT较移植前升高，且预处理含全身照射（TBI）后cTnT 更高［3］。

蒽环类药物的心脏毒性与药物螯合铁离子后触发氧自由基生成，导致心肌细胞膜损伤，线粒体破坏，ATP生成障碍有关，从而引起心肌水肿，心肌细胞消失，间质纤维化［4］。在心功能变化上舒张功能不全早于收缩功能不全［5］。因此，Jurcut等研究显示心脏毒性早期在引起心脏局部功能异常时，组织多普勒超声心动图E／A较LVEF的变化更加敏感［6］，这与本文老年恶性淋巴瘤化疗4周期后E／A更早下降的结果相符。

在化疗期间及化疗后心功能指标定期监测的同时，各种防治心脏毒性的措施正在试验及临床阶段获得不同程度的进展。如大剂量化疗联合血管紧张素转化酶抑制剂，能明显降低心脏后负荷、收缩期室壁张力，还兼有抗氧化、清除自由基等作用，能预防化疗药物的心脏毒性，影响心脏不良事件的发生结果［7］。脂质体阿霉素较传统的阿霉素在乳腺癌三期随机对照研究中取得相似的有效率及更高的心脏安全性［8］。右丙氧胺作为铁离子螯合剂，通过抑制氧自由基生成，获得美国临床肿瘤协会批准用于降低蒽环类药物的心肌毒性［9］。

总之，老年淋巴瘤接受蒽环类药物化疗，为确保提高化疗疗效，最大限度降低心肌毒性，临床肿瘤医生联合cTnT生化指标及组织多普勒超声心动图各参数监测，有助于提早发现亚临床的心脏毒性。另外，个体化限制蒽环类药物总剂量的同时，积极选用右丙氧胺、脂质体阿霉素等药物利于防治心肌毒性的发生。

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1007－4287（2012）10－1875－03

2011－09－09）