辣椒碱减肥活性及机理研究进展

谭思荣，高冰，陶毅，苏政权

（广东药学院/国家中医药管理局高脂血症调肝降脂重点研究室/国家中医药局脂代谢三级实验室，广东广州510006）

辣椒碱（Capsaicin）为辣椒的一种提取物，是从茄科植物辣椒的成熟果实中得到的有效成分。辣椒碱（CAS 号：404-86-4）的化学结构为：（6E）-N-[（4-羟基-3-甲氧基苯基）-甲基]-8 甲基-6-壬烯基酰氨。辣椒碱纯品为白色片状晶体，熔点65 ℃～66 ℃，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、苯及乙醚，也可以溶于碱性水溶液[1]。现在已能合成，目前用Witting 反应来合成双键，以亚硝酸为催化剂来促使顺式双键的异构化是辣椒碱合成比较常用的方法[2]。研究表明辣椒碱具有镇痛、保护心血管、抗癌、健胃、止瘙痒、抗菌、神经保护、减肥等功效[3]，在医药方面制成软膏对风湿性关节炎、带状疱疹、跌打损伤等有显著的止痛效果；与吗啡合用可延长镇痛时间，特别对晚期癌症有较好的止痛作用[4]。目前辣椒碱广泛应用于医药、食品、农药等领域，随着对辣椒碱研究和开发的深入，辣椒碱在我国的应用将会迅速扩大，并带来广阔的市场[5]。

综述了近些年国内外辣椒碱在肥胖领域的研究进展，旨在为辣椒碱减肥产品的研究提供理论依据。

1 辣椒碱减肥降脂作用

研究表明辣椒碱在肥胖治疗中有着显著的作用[6-7]。有研究显示，辣椒能减少脂肪在肠道内的吸收并且促进代谢的速率从而促进脂肪在体内的燃烧[8]。进入人体的辣椒碱，可以促进神经传导物质乙酰胆碱和去甲肾上腺素的分泌，而肾上腺素通过发汗、燃烧脂肪，可有效的起到减肥作用[9]。Akiko Kobayashi 等[10]对大鼠进行皮下注射辣椒碱后，很快检测到了大鼠尾部皮肤温度显著上升，说明辣椒碱可增加热量的产生，同时发现棕色脂肪组织中的氧气消耗明显增加，这些都证明辣椒碱能显著加强脂肪的氧化及能量的代谢。

除了对脂肪有氧化作用外，辣椒碱还能显著降低体内胆固醇的水平，聂乾忠等[11]对高脂高胆固醇血脂症大鼠日粮中添加不同剂量的辣椒素，长期喂养发现长期低剂量摄取辣椒素类物质能显著减低血清中胆固醇的水平，而且主要使雄性大鼠血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量的显著降低；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的含量则相对稳定。此外辣椒素还可以降血脂和防止体内脂肪的贮存，从而防止肥胖的发生。对小鼠喂食辣椒碱发现，饮食中每日给予辣椒碱1 mg/kg 连续28 d 或56 d，在表皮吸收细胞中仅有少量脂肪，血液中低密度脂蛋白胆固醇明显减少，表明辣椒素对脂肪的吸收有抑制作用[12]。

除了进行动物实验外，人体试验表明辣椒碱也有较好的减肥作用，主要体现在体重与脂肪的氧化等方面。Soren Snitker 等[13]对80 名男女受试人员进行了为期12 周的双盲实验，通过服用辣椒碱和安慰剂发现，服用6 mg/d 剂量的辣椒碱对人体是安全的且有良好的耐受性，且辣椒碱组体重明显下降，尤其对腹部的减肥效果更加明显，另外发现辣椒碱组的脂肪氧化水平也显著高于安慰剂组。KI OK SHIN 等[14]对服用辣椒碱后人体有氧活动情况进行监测，结果表明辣椒碱能增加脂质氧化和能量代谢，而且辣椒碱不会对心脏的去极化与复极化产生影响，这表明在将辣椒碱应用于减肥时不会对心脏产生毒副作用。

2 辣椒碱的减肥机理

辣椒碱作为辣椒中的辣味成分，通过动物实验和人体实验，均表明有一定的减肥效果，但肥胖症发病机理复杂，辣椒碱的减肥机理也较为复杂。目前的研究表明辣椒碱能从多方面对肥胖产生影响，其主要的影响有以下几方面。

2.1 瞬时受体电位香草醛亚型1（TRPV1）

对于辣椒碱减肥作用的分子信号机理目前不是十分清楚，最近有研究显示辣椒碱主要是通过调节TRPV1 通道来影响肥胖[15-16]。TRPV1 是辣椒素在体内的特异性受体又称瞬时受体电位香草醛亚家族1（Transient Receptor Potential Vanilloid Subfamily Member 1，TRPV1）。TRPV1 最早发现于感觉神经元中，被认为是各种伤害性刺激的分子整合器[17]，TRPV1 受体是辣椒素在体内发挥生理功能的必经通道。辣椒碱受体TRPV1 属于非选择性阳离子通道和高通量的钙离子渗透通道，TRPV1 的活化可导致钙离子浓度升高，而钙离子参与调节脂肪合成和脂肪分解[18]，从而达到控制肥胖的作用。TRPV1 受体通过钙离子调控一系列参与脂肪细胞分化和脂质代谢的分子，从而介导了辣椒素的减肥活性。

Zhang LL 等[19]通过培养3T3-L1 前脂肪细胞（3T3前脂肪细胞不是成熟的脂肪细胞，但是前脂肪细胞可以分化成成熟的脂肪细胞）及TRPV1 基因敲除的小鼠实验发现辣椒碱诱导钙离子流通过TRPV1 通路，促进钙离子内流，并引起过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）、固醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）、解偶联蛋白2（UCP2）、解偶联蛋白3（UCP3）、脂肪酸合成酶（FAS）等多种肥胖相关因子的表达改变，来抑制细胞分化和脂肪酸的合成，促进能量消耗，导致肥胖减轻和脂质聚积减少，并且通过阻止TRPV1 表达的下调来起到防止肥胖的作用，可明显减轻饮食诱导的肥胖小鼠体重，减少体脂聚集，并改善心肌和血管重构，改善血管舒张功能，纠正糖脂代谢紊乱。

2.2 交感神经

交感神经是机体能量代谢调节中不可缺少的部分[20]，儿茶酚胺作为交感神经系统的重要调节物质，在能量代谢和调节方面有着重要的作用。一些实验数据表明辣椒碱通过增加儿茶酚胺的分泌来增强交感神经的活动，从而影响到能量代谢、脂肪代谢及体重的调节[21-22]。Kyung-Mi KIM 等[23]通过用肾上腺切除鼠进行实验，提出辣椒碱能通过诱导肾上腺儿茶酚胺的分泌来增加脂肪酸的氧化利用。

Reinbach HC 等[24]对人体进行为期6 周的试验后发现，在进食辣椒碱后可以增强交感神经的活动，通过儿茶酚胺抑制食欲的作用来减少能量摄入，再加上儿茶酚胺的增加能量代谢的作用，长期服用能起到减轻体重的作用，该实验还发现辣椒碱结合绿茶的服用可显著增加饱食感，降低饥饿感，对体重降低作用更为明显。Mayumi Yoshioka 等[25]通过两项人体研究来研究辣椒碱对食欲和能量摄入的影响。发现早餐加入辣椒后可显著降低蛋白质、脂肪、碳水化合物的摄入，提出辣椒碱通过增加交感神经的活性来减少食欲，同时减少蛋白质、脂肪的摄取和能量的摄入。

2.3 胰岛素

肥胖的一个重要特征就是餐后胰岛素浓度增大，45%的肥胖者可有高胰岛素血症，但这种高胰岛素血症不会引起低血糖[26]，这是由于体内存在胰岛素抵抗。由于胰岛素抵抗（IR）会导致血脂增高，特别是与肝脏IR 有密切关系，肝脏是胰岛素作用的靶器官，当其发生IR 时，胰岛素抑制血浆游离脂肪酸（FFA）浓度的作用下降，导致血浆FFA 浓度上升，进入肝脏的FFA 也增多，从而刺激肝脏合成及释放超低密度脂蛋白（VLDL）。同时过量的脂肪组织会导致胰岛素耐受，会增加II 型糖尿病和心血管疾病的患病风险。因此减少胰岛素耐受也是减肥药物研制的一个重要研究方向。

Ahuaja 等[27]通过人体随机交叉实验，也证明辣椒碱可显著降低餐后血糖、胰岛素及C 肽水平，并加快能量代谢。Dorte X Gram 等[28]认为辣椒碱能通过调节血浆中降钙素基因相关肽（CGRP）的水平来增强胰岛素活性，降低胰岛素耐受，显著降低血糖水平，从而增加血糖去路达到缓解肥胖及相关疾病的发展。Ji-Kang等[29]调查了食用辣椒碱后对肥胖诱导的炎症、胰岛素耐受和肝性脂肪变性的影响。通过对大鼠喂养0.015%辣椒碱，发现食用辣椒碱后血糖、胰岛素和瘦素水平降低，从而显著降低糖耐受在OB 鼠中产生的伤害。同时发现辣椒碱能加强脂肪组织和肝中脂肪酸氧化，并提出辣椒碱在脂肪组织和肝中的作用主要作用于PPARα，通过上调PPAR，最终影响到游离脂肪酸和糖水平，并反过来影响胰岛素耐受。

2.4 脂肪细胞

脂肪组织由脂肪细胞组成，脂肪细胞的主要功能就是存储甘油三酯作为身体的能量。而肥胖发生的细胞生物学基础就是脂肪组织中脂肪细胞的数量和体积增加，同时伴随脂肪细胞中存储的甘油三脂含量大量增加。在肥胖者中，脂肪细胞中脂质的增加会使得脂质的分解速率也增大，从而脂肪组织会释放更多的FFA，而较高水平的FFA 会引发血脂紊乱、胰岛素抵抗及II 型糖尿病，因此通过抑制前脂肪细胞分化增殖及脂肪细胞中脂质的形成可一定程度减轻肥胖及相关疾病的发生，目前针对于脂肪细胞的调控已成为研究热点之一[30]。In-Sook Ahn 等[31]用韩国的辣椒酱提取物（有效成分为辣椒碱）进行细胞实验后发现，在使用辣椒碱后脂肪细胞明显变小，在检测相关蛋白后提出辣椒碱通过下调SREBP-1c 和PPAR-γ 来阻止脂肪形成，并通过增加激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）的活动来刺激脂肪的分解。

Chin-Lin 等[32]通过培养3T3-L1 细胞系，发现辣椒碱能显著降低3T3-L1 前脂肪细胞中甘油三酯，阻止3T3-L1 前脂肪细胞的分化，并有效诱导脂肪细胞的凋亡，通过检测其中相关物质水平发现3T3-L1 细胞的凋亡是通过激活促凋亡基因（CPP3、Bax、Bak），接着通过PARP 的分裂和B 细胞淋巴瘤/白血病-2 基因（Bcl-2）的下调而发生。Yun-Wha Rho 等[33]也提出辣椒碱可以诱导脂肪细胞的凋亡，但是是通过增强细胞凋亡和增殖中具有重要作用的酪蛋白激酶II（CKII）的活性来达到这一目的。虽然辣椒碱能促进脂肪细胞的凋亡，但通过脂肪细胞凋亡达到减轻肥胖目的的方法尚存争议[34]。

2.5 肥胖因子

肥胖症是多基因的综合作用，其发生与机体控制体脂、能量代谢的平衡机制紊乱有关，机体能量代谢的调控是复杂的网络系统，目前与肥胖有关的分子众多，如瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子（TNFα）、神经肽Y（NPY）、野鼠相关蛋白（AGRP）、促黑皮素（MC）、解偶联蛋白（UCP）等[35]。这些靶点成为当今肥胖药物研制的重要突破点，在众多实验中发现辣椒碱对这些肥胖相关因子有着显著的影响。肥胖相关因子涉及到肥胖诱导的慢性炎症并，对肥胖相关的病态如II 型糖尿病和动脉粥样硬化起到决定性的作用。为了验证辣椒碱对这些因子的影响，Ji-Hye Kang 等[36]通过在体和离体实验进行了验证，离体结果发现辣椒碱可调控肥胖小鼠脂肪组织和独立脂肪细胞中肥胖相关因子单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），白介素-6（IL-6）的表达和蛋白质的释放，同时还抑制脂肪组织中巨噬细胞的反应，并加强脂联素的水平。

Jeong In Joo 等[37]利用蛋白组学分析了服用辣椒碱后大鼠白脂肪组织中相关蛋白的含量，发现辣椒碱组大鼠体重降低8%，同时一些产热蛋白（UCP1，UCP2，UCP3）和脂质代谢相关蛋白（PPARγ，C/EBPα）在白脂肪组织（WAT）中显著变化。Ji-Kang 等[29]通过对高脂喂养大鼠进行各项肥胖相关因子检测，发现TNFα，MCP-1，IL-6 mRNA 和蛋白质在肝脂肪组织中的水平显著降低，肝中的甘油三酯水平显著下降，脂肪组织中脂联素mRNA 显著增加。其提出食用辣椒碱可降低脂肪组织和肝中TNFα，IL-6，MCP-1 水平，并加强脂联素水平，从而达到对肝性脂肪的氧化分解。

2.6 迷走神经

肥胖症的流行已受到广泛的关注，但目前并没有最佳的治疗手段，新近的对肥胖的研究也部分集中于对中枢神经系统对能量平衡的调控等方面，而迷走神经是其重要影响因素[38]。在中国传统的针灸疗法中，如采用耳针穴位刺激迷走神经，可使饥饿感转为饱食感，以降低食欲。近年来有报道称辣椒碱可以通过迷走神经对饱食感产生影响，A.Garami 等[39]对大鼠进行禁食后的再进食实验，通过对禁食后48 h 和120 h 后的体重进行观测发现，辣椒碱组要比控制组的体重减小量更多20%。该研究认为辣椒碱是通过腹部迷走神经来阻止代谢减退并增加饱食感，从而有利于肥胖症的减轻。

3 结语

随着人们生活水平的不断提高，我国的肥胖问题也越来越严重，据中国家庭营养健康调查（CHNS）的报道[40]，截止2009年我国男性肥胖比例已达11.4%，女性也达10.1%，男性腹部肥胖比例为27.8%，女性腹部肥胖比例更高达45.9%。1997年，世界卫生组织（WHO）明确宣布肥胖为一种疾病。肥胖及其相关代谢疾病日益影响人们的日常生活，虽然近代以来出现了一些较为有效的化学减肥药，如芬氟拉明，西布曲明等，但由于其安全性问题，逐渐淡出减肥药物的市场。在对减肥化学药的安全性普遍担忧的同时，中药及天然药逐渐引起人们的关注。在中国的减肥品市场上，中药产品一直占有一半左右的市场份额，即使在西方发达国家，天然减肥品也直备受青睐。辣椒碱作为一种天然减肥成分，在体内能量平衡、脂肪形成及代谢等多方面影响肥胖，将会为减肥药物及其相关产品的研究提供新的思路。

[1] 李楠,隋玉柱,徐国华.辣椒碱的应用研究[J].科技信息:学术研究,2007(34):117-118

[2] 汪文龙,胡惟孝,单尚.辣椒碱的合成研究进展[J].浙江化工,2009，40(7):12-17

[3] 党元野,陈修平,张庆文,等.辣椒碱的药理作用研究进展[J].中药药理与临床,2009,25(4):84-89

[4] 贾洪锋,贺稚非,刘丽娜,等.辣椒碱的研究进展[J].食品研究与开发,2006,27(7):210-212

[5] 陈明杰,董本祥. 辣椒碱的应用研究进展[J]. 化工时刊,2009,23(1):66-73

[6] Steven C Powell.Red pepper as probe for obesity[J].Journal of proteome research,2010,9(6):2797

[7] Kristel Diepvens,Klaas R Westerterp.Obesity and thermogenesis related to the consumption of caffeine,ephedrine,capsaicin,and green tea[J].Am j physiol regul integr comp physiol.2007(9):77-85

[8] Badmaev V,Majeed M.Weight loss,the Ayurvedic system[J].Total health,1995,17(4):32-35

[9] Astrid J,Smeets,Margriet S,et al. The acute effects of a lunch containing capsaicin on energy and substrate utilization,hormones,and satiety[J].Eur j nutr,2009(48):229-234

[10] Akiko Kobayashi,Toshimasa Osaka,Yoshio Namba,et al. Capsaicin activates heat loss and heat production simultaneously and independently in rats [J].Am j physiol regul integr comp physiol,1998, 275:92-98

[11] 聂乾忠,夏延斌,曾晓楠,等.辣椒素类物质对高脂血症大鼠血脂的影响[J].营养与功能,2010,26(1):77-80

[12] 阎雪梅.辣椒素研究概况[J].国外医药:植物药分册,1997,12(2):6l-64

[13] Soren Snitker,Yoshiyuki Fujishima,Haiqing Shen,et al. Effects of novel capsinoid treatment on fatness and energy metabolism in humans: possible pharmacogenetic implications [J]. Am j clin nutr,2009,89：45-50

[14] Ki Ok SHIN,Toshio MORITANI. Alterations of autonomic nervous activity and energy metabolism by capsaicin ingestion during aerobic exercise in healthy men[J].J nutr sci vitaminol,2007,53：124-132

[15] 张莉莉.辣椒素及其受体TRPV1 预防肥胖的机制研究[D].重庆：第三军医大学,2006

[16] Anish Suri Arpad Szallasi.The emerging role of TRPV1 in diabetes and obesity[J].Trends in Pharmacological Sciences,2008，29(1):29-36

[17] 张莉莉.瞬时受体电位香草酸亚型-1TRPV1 在心血管系统中的作用[J].中国分子心脏病学杂志,2007,7(1):51-53

[18] 张春艳,胡小琪,马冠生.膳食钙摄入与肥胖[J].国外医学:卫生学分册,2004,31(3):179-183

[19] Zhang L L,Yan Liu D,Ma L Q,et al. Activation of transient receptor potential vanilloid type-1 channel prevents adipogenesis and obesity[J].Circ Res,2007,100(7):1063-1070

[20] 段菊花, 谢志泉.代谢综合征交感神经系统兴奋性增高的机制[J].临床心血管病杂志,2008,24(8):564-562

[21] Doucet E,Tremblay A. Food intake,energy balance and body weight control[J].European journal of clinical nutrition,1997(51):846-855

[22] Belza A,Jessen A B.Bioactive food stimulants of sympathetic activity:effect on 24-h energy expenditure and fat oxidation[J].European journal of clinical nutrition,2005(59):733-741

[23] Kyung-Mi KIM,Teruo Kawada. Increase in swimming endurance capacity of mice by capsaicin-induced adrenal catecholamine secretion[J].Biosci biotech biochem,1997,61(10):1718-1723

[24] Reinbach HC,Smeets A,Martinussen T,et al. Effects of capsaicin,green tea and CH-19 sweet pepper on appetite and energy intake in humans in negative and positive energy balance[J].Clin nutr,2009,28(3):260-265

[25] Mayumi Yoshioka,Sylvie St-Pierre,Sylvie St-Pierre,et al. Effects of red pepper on appetite and energy intake[J].British journal of nutrition,1999,82:115-123

[26] 张建,华琦.代谢综合征[M].北京：人民卫生出版社,2003：219

[27] Kiran DK Ahuja,Iain K Robertson,Dominic P Geraghty,et al.Effects of chili consumption on postprandial glucose,insulin,and energy metabolism [J]. The american journal of clinical nutrition,2006,84:63-69

[28] Dorte X Gram,Anker J Hansen,Michael Wilken,et al.Plasma calcitonin gene-related peptide is increased prior to obesity,and sensory nerve desensitization by capsaicin improves oral glucose tolerance in obese zucker rats [J]. European journal of endocrinology,2005(153):963-969

[29] Ji-Kang,Goto Tsuyoshi,In-Seob Han,et al. Dietary capsaicin reduces obesity-induced insulin resistance and hepatic steatosis in obese mice fed a high-fat[J].Obesity,2010,18：780-787

[30] 徐国恒.脂肪细胞和细胞内油滴与肥胖和代谢综合征[J].郑州大学学报:医学版,2008,43(1):1-5

[31] In-Sook Ahn,Myoung-Sool Do.Antiobesity effect of Kochujang(Korean fermented red pepper paste)extract in 3T3-L1 adipocytes[J].J med food,2006,9(1):15-21

[32] Chin-Lin Hsu,Gow-Chin Yen. Effects of capsaicin on induction of apoptosis and inhibition of adipogenesis in 3T3-L1 cells[J].J agric Food chem,2007,55:1730-1736

[33] Yun-Wha Rho,Young-Seuk Bae. Capsaicin,a component of red peppers,stimulates protein kinase CKII activity[J]. BMB reports,2010,43(5):325-329

[34] 姜玉玲.脂肪前体细胞凋亡及其影响因素[J].医学研究生学报,2008,21(5):533-536

[35] 雷帆,邢东明,孙虹,等.肥胖相关生物因子的研究[J].中国药学杂志,2002,37(1):5-8

[36]Ji-Hye Kang,Chu-Sook Kim,In-Seob,et al.Capsaicin,a spicy component of hot peppers,modulates adipokine gene expression and protein release from obese -mouse adipose tissues and isolated adipocytes,and suppresses the inflammatory responses of adipose tissue macrophages[J].FEBS Letters,2007,581:4389-4396

[37] Jeong In Joo,Dong Hyun Kim. Proteomic analysis for antiobesity of capsaicin on white adipose tissue in rats fed with a high fat diet[J].Journal of proteome research,2010(9):2977-2987

[38] 于亭亭,范志宁.迷走神经调控治疗肥胖的研究进展[J].国际外科学杂志,2010,37(12):847-850

[39] Garami A,Marta Balasko,Miklos Szekely,et al.Fasting hypome -tabolism and refeeding hyperphagia in rats：Effects of capsaicin desensitization of the abdominal vagues [J].European journal of pharmacology,2010(644):61-66

[40] Xi B,Liang Y,He Y,et al.Secular trends in the prevalence of general and abdominal obesity among Chinese adults,1993-2009[J].Obesity reviews,2012,13(3):287-296