戊型肝炎:一种动物源性传染病

杨 正 时

(1中国食品药品检定研究院，北京，100050;2河北省预防兽医学重点实验室)

戊型肝炎是由戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus，HEV)引起的肠道传播的非甲非乙型肝炎(ET－NANBH)。戊肝病毒是单股正链RNA病毒，现已从杯状病毒科中除去［1］，在2004年第8次病毒分类国际委员会上正式建立一个新的病毒科，即戊型肝炎病毒科(family Hepeviridae)，仅有一个属，即戊型肝炎病毒属(genus Hepevirus)，戊型肝炎病毒(HEV)是其唯一的一个典型种(http://www．ncbi．nlm．nih．gov/8th report ICTV/)。有4个基因型，基因1型和2型在热带和某些非热带地区通常由于粪便污染供水而引起戊型肝炎的暴发和流行;与其相反，基因3型和4型更具多样化的变种，发现于西方和非热带国家的散发病例，同时，其来源与动物源性感染有关［2］。

1 戊肝病毒在动物中的分布

1997年，在美国发现戊型肝炎病毒的第一个动物株，即猪戊型肝炎病毒(Swine hepatitis E vivus，Swine HEV)［3］。猪HEV普遍存在于美国中西部地区的牧群中，3月龄以上的猪中多数呈血清学阳性，小猪天然的被猪HEV所感染，在临床上表现正常，在显微镜下可观察到肝炎病毒，在血清学阳转前有病毒血症。

美国的猪HEV与人HEV的两个美国株在种系发生上密切相关，与世界不同地区的HEV株在遗传学上有不同的距离。HEV株间的变异与差别主要由于地理上相距远近的不同，是HEV在长期传播途径中逐渐演变和进化的结果。HEV具有种间传播(Interspecies transmission)，或谓种交叉感染，跨种感染(cross－species infection)，猪HEV可感染非人灵长类，人HEV也可感染猪［4］。因此，猪兽医及与猪有关的从业人员对HEV感染更具危险性。此外，尚有其他动物可携带HEV，在美国和其他国家的野鼠中检测到抗HEV抗体。在美国，从肝炎肝大综合症的鸡中分离到HEV。在越南，有44%的鸡，76%的猪，27%的狗，9%的鼠检测到HEV抗体［5］。也有报告在HEV呈流行的索马里、塔吉克斯坦、土库曼斯坦等国家中，29% ～62%的牛呈HEV抗体阳性;而不具流行的乌克兰，仅12%的牛呈HEV抗体阳性;在土库曼斯坦，42% ～67%的山羊和绵羊也发现抗体HEV IgG。在恒河猴中也测得自然存得的HEV抗体。这些血清学资料表明这些动物物种曾暴露于HEV(或相关因子)，同时它们也可能作为动物贮存源。

2 种间传播的基因型

猪HEV只有2个基因型——3型和4型。3型的交叉种间感染已被实验证实。引起人急性戊肝的3型、4型的人HEV株，与3型、4型的猪HEV株在遗传学上密切相关，在某些病例与3型、4型的猪HEV一致，表明3型、4型HEV能够种间感染，猪是贮存宿主［6］。那么，1型和2型HEV是否也能跨种感染，是否也在猪中存在。Cooper等［7］选择了墨西哥和泰国HEV进行了研究。因为在墨西哥人HEV仅有2型，而泰国是1型HEV流行的国家，使用RT－PCR检查泰国和墨西哥猪血清和(或)粪便中HEV RNA。在泰国从2～4月龄猪血清中检出10/26的猪HEV，但在其它年龄组的50头猪血清中没有检出HEV;在墨西哥2～4月龄猪的血清和粪便中分别检出猪HEV RNA，分别为81125和28192，在墨西哥猪中检出猪HEV抗体约81%。对44个猪HEV分离物作了ORF2区的序列分析，显示在泰国和墨西哥猪标本中检出的所有猪HEV均为基因3型。此一结果表明，在人HEV1型和2型优势的国家的猪中不存在基因1型和2型的猪HEV，仅仅3型和4型HEV株具有动物源性传染的潜力。另外，猪虽然很容易地被3型的人HEV株(VS－2)感染，但在实验条件下试各用1型(Sar－55株)和2型(Mexico－14株)感染猪没有成功［8］。从1型和2型在人群中盛行的这些国家的猪中没有检测到1型和2型。因此，与3型、4型不同，1型和2型HEV严格于人，不是动物源性传染病。

3型HEV曾在许多国家的猪中检出。引发人急性戊肝的大多数散发病例，在许多工业化国家，包括美国在健康人群中有一个明显的比例被检测到，进一步说明为动物源性传染病。而4型在日本，由于在猪与人HEV间高度基因相似性而认为4型可引起人的散发性戊肝。Nishizawa［9］报告，在2002年从日本北海道出生的4月龄猪中分离的HEV与在1997年从居住在北海道的一急性戊型肝炎患者分离的HEV在ORF2部分序列中100%一致，二者含有的ORF1－3，其核苷酸相似性在99%，ORF1－3氨基酸序列的一致性分别达99．8%～100．0%，说明从人分离的4型HEV来源于当地的猪，人的4型戊型肝炎是由猪引发的一种动物源性传染病。Takahashi等［10］检测分析了在1990年出生的1～6月龄并在猪场中长大的24个日本猪的血清样本，使用纯化重组的ORF2蛋白标记的ELISA方法。在9只1～2月龄小猪中没有检测到抗HEV的IgG，但从4只3月龄猪中的2只(50%)与所有4～6月龄的9只猪中检测到了抗HEV的IgG。从感染猪获取HEV在412 n+序列上与猪及人的4型株的同源性分别为83．2%和93．4%，同时也最密切相关于基因4型的一日本1998年的急性戊肝病人的毒株。在猪株中它最密切于日本源株，同源性达93．0%。种系发生分析表明，日本内源性的猪HEV早在1990年已在日本流行，且猪是人4型HEV感染的贮存宿主。

3 食用未熟猪肝引发戊肝［11，12］

3．1 临床概况

在2001年1月～2002年12月间，日本北海道札幌和Kitami等2个城市医院收治临床诊断为散发性急性肝炎或暴发性肝炎(Fulminant hepatitis)38例，除9例为甲、乙、丙等3种肝炎外，其余29例为非甲、非乙、非丙急性或暴发性肝炎，其中10个病人(34%)由ELISA检出抗戊型肝炎病毒IgG和IgM抗体，因此确诊为急性或暴发性肝炎。总胆红素为56～260 mg/L，丙氨酸转氨酶为1 274～4 100 IU/L，天冬氨酸转氨酶1 193～4 650 IU/L，有7个病人在1个月内肝功能变为正常，但其余3个病人中，1个为86岁老者(9号)，有严重黄疸，持续3．5个月;另2人为暴发性肝炎因肝衰竭死亡。所有10个病人在入院时HEV RNA阳性，从2个病人获得的HEV基因型为3型，其余8人是4型。

3．2 猪肝与戊肝因果的流行病学调查

10个病人在病前6个月内从无出国旅游，也未与外籍旅游者接触，无与猪接触史，无输血史。9号病人在叙述病史时说在病前19～25 d曾食用过煮过的猪肝，该病人独居。第一次在住地附近的食品杂货店中购买加工的生猪肝，然后在家油煎肝片，吃了7 d，在最后一次吃猪肝后的第19天出现黄疸，并感全身不适。他的叙述促使医生对其余9个病人询问在发病前是否食用过猪肝，9个病人中有8个说在病前2周～2个月前曾食用烤猪肝。因肝衰竭已死亡的6号病人的妻子说，他们从未在家里吃过猪肝，但是她没有否认她丈夫在日式酒吧喝酒时，可能吃过半煮透的猪肝，他已有30年的饮酒史。当医生随机的询问在相同时期内住院的22个非急性戊肝病人，他们都否认在病前食用过猪肝。因此表明，食用过猪肝与急性或暴发性肝炎中的戊肝发病有明显的因果关系。

3．3 猪肝中HEV检验

为了调查生猪肝是否污染了戊肝病毒，于2002年12月19日～2003年2月26日，在病人居住的北海道25家食品杂货店中购取在北海道饲养的家猪生猪肝363袋，从7袋(1．9%)生猪肝中检出HEV RNA，病毒含量在猪肝中102～107拷贝/g，序列测定分别为3型和4型。412核苷酸序列中彼此间的差异为0～22．2%。猪肝97号、98号购自同一商店，在2003年1月12日仅存2袋，分离的病毒具有彼此一致的序列和相同的病毒负荷107拷贝/g，表明该2袋中的猪肝片是来自同一头猪的肝脏。分离病毒234和325，有相同的带有6个共同双关性Y编码(T或C)的412核苷酸序列，但它们分离于不同商店的猪肝片和猪肝块，标记日期也不同，病毒负荷分别为105拷贝/g或103拷贝/g，表明分离出234号和325号病毒的猪肝是来自同一猪群的不同个体的肝脏。

从猪肝145号分得的4型猪HEV与从86岁男性病人分得的HEV核苷酸序列100%一致。猪肝中2个3型分离物(234，325)与从一居住在北海道，在发病前20 d吃过未煮熟猪肝的44岁病人分离的HEJA4一致性为98．5% ～100．0%。其余的从猪肝分离的4株HEV与日本人源HEV的核苷酸序列密切一致性达91．0% ～94．4%。这些结果表明，不充分煮熟的猪肝可以将戊肝病毒传播到人，是戊型肝炎动物病源性的直接证据。

4 食用未熟鹿肉引发戊肝

日本Shuchin Tei［13］报告，一44岁男性病人(O－1)在2003年4月16日主诉发热、恶心和不适，基于丙氨酸转氨酶和胆红素升高，诊断为急性肝炎。4月15日，其父(O－2)发病，症状与其儿子的症状相似。在1周内，又有一兄弟(O－3)和另一家庭的1个朋友(H－6)也得肝炎。所有病人甲型、乙型、丙型病毒的血清学标志均为阴性。在4月29日，所有病者的血清样本戊型肝炎病毒RNA阳性，对HEV抗体IgM，IgG均阳性，因而诊断为戊型肝炎。

因首发病人曾于病前(2003年2月15～17日)到过中国，原认为是输入性病例在家庭内传播。在叙述病史中得知食用过2只野外捕获的日本鹿(Sika deer，Cervus Nippon nippon)的生肉，像吃Sashimi或Sushi那样。在病前7周期间曾吃过3次，因此怀疑由生鹿肉引起的动物源性传播。出现病患的这2个家庭(O，H)成员间时常交换或共享季节性时令食品。可幸的尚有一些剩余的鹿肉保存在冰柜内。用PCR检测HEV RNA，发现2月22日食用过的鹿肉(鹿肉1)阳性，但另外一头鹿的肉(鹿肉2，鹿肉3)，在4月曾吃过2次，为阴性。这一结果由另外实验室所证实。该实验室从未做过HEV RT－PCR，因此也排除了实验污染的可能性，在鹿肉1中，HEV的滴度约105拷贝/g。

从鹿肉和病人的HEV RNA，在开放读码框架(ORF1)326个核苷酸测定序列，鹿肉HEV序列与病人O2，O3，H6中的HEV序列100%一致。从O1来源的HEV和其它3个分离的HEV仅有1个核苷酸的差异，即99．7%同源性。在2个家庭中的其他3名成员没有感染HEV，有2名虽然吃过HEV RNA阴性的鹿肉2～3次，完全没有食用过HEV RNA阳性鹿肉。没有患病的H家庭的另一成员说他的父亲(病人H6)吃的最多，他自己仅品尝一点点。因此，戊肝仅在2个家庭中吃了相当显著量鹿肉的成员中发生。从种系发生树上显示，上述HEV在基因3型中形成一个小簇，与旁邻的一些其它的日本株有一定的遗传距离。这些资料表明，4个病人是食用了2月22日的生的鹿肉引起的HEV感染，这些发现为HEV作为动物源性传播提供了直接的证据。

事后进一步研究，日本鹿HEV带毒率是低的，认为是病毒的偶然宿主(Accidental host)［14，15］。在欧洲，野生反刍动物中HEV感染限于Roe deer(Capreolus Capreolus)和Red deer(Cervus elaphus)能作为HEV宿主［16～18］。在西班牙，相对高的HEV血清频率检测于家猪和野猪，因此认为HEV感染可能是广泛分布的。红鹿是重要野味肉食来源，在2000～2009年间检测了野放和家养的968个红鹿血清样本，HEV抗体阳性率为10．4%，HEV RNA阳性率为13．6%，表明鹿肉对人类有潜在的危险［19］。

5 戊肝感染的职业危险

猪HEV在猪群中的普遍存在以及种间传播的实验与食用生猪肝感染戊肝的报告，已经说明人HEV感染可能是通过与猪的接触。因此推测猪兽医和其它的猪业有关人员可能具有动物源(猪源)感染的危险。

Meng等［20］从2个戊肝地方性流行的国家中进行了初步调查，在中国发现11个猪业人员中全部抗戊肝抗体阳性，在泰国7个有关人员中5个阳性。在中国31个正常供血员中17个(55%)抗体呈阳性。由于所试人员数量有限，以及戊肝地方流行的国家，在正常供血员中高度戊肝抗体背景水平，因此需要更大量的样本数量的同时，最好选择在戊肝不常见的工业化国家作试验，以证实由猪传播戊肝到人的危险，于是以在美国为主采集更多人群样本进行血清流行病学调查。

用人HEV(Sar－55)与猪HEV等2种不同的重组HEV衣壳抗原，同时检测猪兽医和正常供血员等2种人群的戊肝抗体，468名猪兽医用Sar－55抗原检测时，109例(23%)戊肝阳性，用猪戊肝抗原检测时则为97例(21%)阳性。美国8个州的295名猪兽医阳性率分别为26%与23%，Sar－55抗原比猪HEV抗原略敏感些。8个州的400名正常供血员的人HEV抗原与猪HEV抗原的阳性率分别为18%和16%。在这8个州中，猪兽医戊肝抗体阳性率比正常供血员的阳性率，用人HEV抗原试验时多1．46倍，用猪HEV试验时多1．51倍。在8个州中，猪兽医与供血员抗HEV抗体频率有一定差异，明尼苏达州比阿拉巴马州抗体阳性多出6倍，因为在这8个州中，除阿拉巴马州外，其余各州均为美国主要的猪肉生产州。其它21个州的93名猪兽医中也有16%呈抗体阳性，其它国家的37名猪兽医中22%呈抗体阳性。

在研究诸多的猪兽医感染戊肝的危险因素中，皮肤划伤和割破而致与猪血的接触，以及与猪有关的工作时间长短均与抗体阳性率无关，因为当猪感染戊肝病毒时，病毒血症仅持续1～2周，病毒在粪便中排泄仅若干周。在对兽医中常见的4种职业类型研究时发现，唯有兽医学生比其它3种的工业兽医师、科研兽医师、诊疗兽医师的抗体频率低，主要是兽医学生均在30岁以下，年龄因素可影响抗体的阳性率。按年龄分组，超过60岁的猪兽医师39%呈抗体阳性，小于30岁的阳性率仅为13%，超过60岁的猪兽医师与供血员的抗体阳性比小于30岁的多4倍。结果表明，猪兽医师比正常供血员有较高的戊肝感染的危险。

Li等［21］报告，中国南方8个农村社区，那里家庭养场，猪舍紧邻家居，该地区24个病毒分离株中23个为基因4型。基因4型是中国戊肝的主要病因，猪是主要贮存宿主。人群中抗HEV IgG血清阳性积累在≤60岁的人群里，约每年(岁)增加1%，30岁以后男性比女性增加更高，总的血清阳性率为43%(25% ～66%)。统计表明，HEV感染在中国南方至少已流行60年。Zheng等［22］报告了2000～2004年在中国靠近上海的东部地区HEV感染的调查，血清抗体阳性率职业暴露＞15年的为85．5%，5～14年为74．6%，＜5年为68．0%，总的对猪职业暴露抗体阳性率为75．9%。也进一步证明了与猪接触的职业危险性。在中国，从人分离的HEV为1型和4型，而从猪分离的仅为4型。笔者认为，在20世纪80年代和90年代早期，基因1型是中国优势基因型，在2000年以后的21世纪开始，基因4型已成为中国戊肝的主要病原。在欧洲，与猪职业有关人员主要是猪场主、农场主、猪屠宰工人、猪兽医师和非暴露于猪的普通居民，其抗体水平差距增大［23］。也有人以猪作为宠物来饲养，自由出入主人房内，经常抚摸，清理脏物而被感染戊肝［24］。

6 其它动物的戊肝病毒

鼠与鼠戊肝病毒在人类戊型肝炎感染中的作用是有争议的。Purcell等［25］对鼠戊肝病毒(Rat HEV)进行了一系列的实验研究，不能明显的传染恒河猴。从洛杉矶分离的鼠HEV在核苷酸序列与氨基酸水平与德国的2株鼠HEV十分相似(85．3% ～96．3%)，而与其它的哺乳动物株仅有约60%的同源性。因此认为鼠HEV为一个新的HEV基因型［26］。鼠HEV实验感染显示不很典型，病毒血症的滴度与持续时间、粪便排毒量比其它哺乳动物HEV感染时为弱，在实验感染动物中仅引起低限度肝炎(Minimal hepatitis)，肝脏酶水平很少增加到高于基础水平，组织学损害虽有存在，但轻微，不与临床相关。猴对哺乳动物基因型1～4，包括猪HEV都高度敏感，但曾使用＞100 000的病毒感染剂量静脉注射于猴而未有感染，没有病毒血症，也未产生抗HEV抗体，这与禽HEV(Avian HEV)［27］对猴缺乏感染性相似，所以Purcell认为，无论是鼠HEV还是禽HEV，以及近年发现的在兔中的戊肝病毒［28］，都不构成对人类的动物源性感染的威胁。

最近对来自野鼠［29］、兔［30］、雪貂［31］和禽［32］的戊肝病毒的流行病学意义也作了更深入的讨论，欧洲多个国家对在猪肉生产链中的戊肝病毒的追踪作了更进一步的调查研究［33，34］，说明戊肝的动物源性传播正在受到社会各界的更广泛的重视。

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