哺乳动物近日节律的研究进展

王庆敏，唐 瑛，时粉周，沈 俊，刘秋红，戴圣龙

哺乳动物近日节律的研究进展

王庆敏，唐 瑛，时粉周，沈 俊，刘秋红，戴圣龙

近日节律是一种以近似24 h为周期的节律，起着调控机体生命活动的作用。它主要依赖中枢振荡器、外周振荡器和外界的因素来共同维持其正常运行。在外界环境因素(导引因子)的影响下，近日节律能够被重新设置，使哺乳动物自身机体活动与外界同步、处于最佳状态。这些导引因子包括光、食物、社会因子、某些化学物质(如褪黑素、激素等)。本文综述了这一进展，并展望导引近日节律在各领域应用的前景。

近日节律;导引因子;哺乳动物

人类经过长时间、大量的科学实验与观察证实，随着漫长的空间、时间和物质的不断演化，地球上的生物体在适应这种演化的过程中，从单个细胞到高等动植物以及人类自身，均存在着按照一定规律运行的、周期性的生命活动现象，这种生命活动现象经过大量的实验研究证明是明显的节律性活动，称为生物节律。根据周期的长短，生物节律可分为近日节律(又称昼夜节律，circadian rhythm)、超日节律(ultradian rhythm)和亚日节律(infradian rhythm)。近日节律通常是指周期在24 h左右的生物节律。

近日节律是内源性的，它是生物体在进化过程中为抵御自然环境，如射线、气温、光照等周期变化的影响，而逐渐形成机体内在的生物节律，并表现出与自然环境的周期性变化相似。人体的许多生命活动，如睡眠与觉醒、饥饿与口渴、血压、心脏收缩次数、体温、激素水平、免疫系统的活动等都随着白天和黑夜的交替而发生着变化，呈现出固有的近日节律现象。近日节律的破坏会导致机体功能紊乱及疾病发生，如紊乱的近日节律会增加女性乳腺癌的发病危险。有些节律一旦遭到破坏，生命就要停止。

1 哺乳动物近日节律生物学基础

近日节律是生物体生命活动的固有属性和内在规律。现已发现机体具有产生调控近日节律的系统和机制。这一系统的核心是一组能自律地产生震荡信号的脑内结构，即震荡器(oscillator)［1］。其中起主导作用的是起搏器(pace-maker)。震荡器通过特定的感受器和感觉传入通路，接受环境授时因子(zeitgeber)的导引作用，使其与环境节律同步;同时，它发出震荡信号(周期性变化的神经信号或体液因素)去影响其他各生理机能系统，使它们的活动按一定的节律进行。

1.1 中枢振荡器

不同种属的生物，其中枢起搏器结构及震荡机制不尽相同。对于哺乳类动物节律的组成和机能原理，Moore等提出多震荡器系统假说(multiple oscillator system，MOS)，认为哺乳类动物的生物节律是由多级震荡器的协同作用所产生和调制的，并指出视交叉上核(SCN)是此震荡器的重要成分，称为主震荡器［2-3］。该处的神经元中一组与生物节律有关的基因(称为近日钟基因)在自身表达调控形成一个自激振荡的环路而不断的自激振荡下去，这种自激振荡过程完成一个周期大约要24 h，形成了近日节律，然后通过传出途径将这种自激振荡产生的近日节律传导出去，形成机体各种生物变量(如行为、生理、代谢等生物变量)的近日节律。环境中的各种授时因子需要通过它的耦联作用才能产生致同步作用。在体和离体实验均已证实SCN神经元呈周期约为24 h的昼夜性变化。光信号和某些化学物质(如褪黑素等)可导引SCN的节律性活动。因此，SCN又称为节律的“中枢起搏点”。

1.2 松果体(pineal gland，PG)

PG是近日节律的神经内分泌转换器，主要通过PG细胞合成和分泌的褪黑素(melatonin，Me1)参与近日节律调控［4-5］。由于存在视交叉上核(SCN)-室旁核-PG的纤维通路，Mel的合成在SCN的调控下呈现明显的昼低夜高节律性。Mel经循环通路到达身体各个部位，与 Mel受体结合后，才能有效调节24 h时相效应。Mel可分布于包括SCN在内的广大范围的中枢神经系统、视网膜、副泪腺、肠道、肝、肾、脾、性腺、胸腺、外周血细胞等，它不仅参与调节这些器官系统的功能，同时将外界光照周期信号更为有效地以近日节律的形式输送到体内各个组织和器官，所以PG被认为是神经内分泌转换器。而Mel又可通过SCN中Mel受体反过来作用于SCN，从而调节机体的近日节律。所以Mel被称为内源性的授时因子。PG中Mel的表达呈昼低夜高的趋势，该表达趋势可能与其内的钟基因(Clock、NAT、Per等)调控有关。

2 近日节律导引的研究

在自然环境调节下，生物体的活动性总是与环境变化相同步，两者间形成固定的联系。近日节律虽然是内源性产生的，但受环境因素的影响。研究表明，光照、温度、饮食、社会因素、多种化学物质(如激素、维生素、氨基酸、血清等)对近日节律都具有重新调节设置的作用［6-8］。当机体受到环境中某些因素的刺激时，近日节律会发生一定的变化，主要是节律相位转移，表现为超前或滞后。机体节律因外界环境刺激而发生的相位改变，称为相位反应。刺激因子性质不同，影响相位反应的方向(超前或迟后)和大小(相位移动的时间长短)不同。

2.1 近日节律导引机制研究

近年来研究发现，环境授时因子对近日节律的导引作用是通过两种不同的方式实现的，一种是环境授时因子(如光暗周期等时间信息)通过视网膜的非成像感光系统—昼夜光感受系统，感受明暗周期光信号变化，并经视网膜丘脑下部束(RHT)途径作用于SCN，而对内源性节律产生导引作用，这一模式称为视网膜光性传感模式(retinal photo transduction，RP)，通过这一途径发挥导引作用的授时因子称为光性授时因子。这一模式对内源性节律导引的特点是光信息在受试者主观夜间(subjective night)起作用，在夜间的前半期引起相位滞后，而在后半期引起相位超前。其传入途径是视网膜丘脑下部束(Pd-IT)，该束影响SCN的递质被认为是兴奋性氨基酸谷胺酸、天门冬胺酸。光周期是影响近日节律基因表达进而调控生物节律的主要环境因子，它们对生物钟基因表达的调控机制存在着保守性和特异性。

另一种模式是视网膜外的非光性时间信息，如社会因素、视网膜外的光刺激、食物、社会因子、药物、特定的行为活动等，对SCN的作用可能是通过视网膜外的途径而实现，这种模式称为视网膜外光传感模式(extraocular photo transduction，EP)，这一途径可能是经神经和体液光受体传导(humoral photoreceports，HP)而实现的，外侧膝状体间小叶(intergeniculate leaftlet，IGL)在EP模式中的神经传导中起重要作用，IGL通过膝丘束(genicu lohypothalamic tract，GHT)作用于SCN。这一模式对内源性节律导引作用与RP模式刚好相反，其作用主要在白天，在受试者主观白天(subjective day)引起相位超前作用，在夜间，特别是在后半夜引起相位滞后。

2.2 近日节律的导引研究

2.2.1 光信息导引节律的研究

早在19世纪50年代，Pittendrigh就发现果蝇羽化在持续黑暗中没有明显的节律，然而，其节律可以被光诱导。通过单个短暂的脉冲光照，果蝇羽化出现明显的节律。这是最早的有关光照调节近日节律的研究。随后Pittendrigh和De-Coursey等测定了动物近日节律对光照刺激相位反应，并作出了相位反应曲线，其相位反应的模式为在主观白天，对光线没有明显的反应，称为不应区;主观夜间的早期给予光刺激可引起相位滞后，在主观夜间的后期给予光刺激则引起相位超前。Lewy和他的同事们证明了明亮的白光在夜间能够抑制人体Mel的分泌，使夜间人体Mel的水平与日间持平从而可以调节人体的近日节律，他们通过该原理来治疗季节性情绪紊乱症。后来，研究发现不同的光照波长可以对Mel合成产生不同的影响，短波光源相对于长波光源更容易影响人体的近日节律。Wright等［9］用不同波长的LED的光源与标准光源分别对健康志愿者进行夜间2 h的光照，次日收集唾液标本，观察其夜间唾液中Mel分泌的水平及时相变化。结果显示，光刺激下可出现显著的Mel分泌抑制，蓝/绿LED光源产生最大抑制，这表明不同波长的光对近日节律的影响效果不同。

人体在近日节律的生理变化中，体温的变化是一个重要的方面。在夜间睡眠时人的核心温度下降，而在白天觉醒时体温则升高，研究者也常常通过检测体温来间接反映近日节律的变化。Morita和Tokura［10］的实验表明：人体在夜间睡眠前暴露于高色温光源，能明显抑制夜间体温的下降和Mel分泌的升高，而同样照度的低色温的红光抑制作用不明显，这说明不同的光源色温对近日节律的影响是不同的。在国外，利用光刺激来调节民航飞行员的近日节律、提高警觉性，从而来保障飞行任务的完成。美国科学家也利用光刺激来调节机体睡眠和近日节律，打算将该措施应用于调节太空中宇航员的生物节律。

2.2.2 非光信息导引节律的研究

近10余年来时间生物学在非光性相位转移方面研究进展很大，人们发现一些药物、食物、社会因子、某些新异的环境、特定的行为活动等刺激都能导引节律相位的转移［6-8］，其位相响应曲线(PRC)与光性转移迥然有别，主要表现为在受试对象主观白天引起相位超前作用，在夜间，特别是后半夜呈现相位滞后。其中对于5-HT1A/7受体亚型激动剂82-OHDPAT的研究较为成熟，Shibata等［11］证实82-OHDPAT导引的相位反应与经典光性反应模式截然不同，呈典型的非光性反应，表现为在主观白天中午引起相位超前，在主观夜间的后期引起相位滞后。是目前常用于研究非光性授时因子的经典药物。我国研究者开展了用针刺来调节近日节律的研究，魏焦禄等［12］的研究表明针刺是一种授时因子，可以引起金黄地鼠近日节律的相位改变，于CT6、CT9电针导引金黄地鼠自发活动相位超前，而在CT18、CT21则使其相位迟后，其余时相点无明显相位转移作用。

3 展望

采用各种导引因子来导引人体的近日节律有着广阔的应用前景，如应用在：时差综合症;轮班工作;抑郁症;季节性情感障碍;特殊职业节律的导引，如航空航天专业、潜艇专业领域、航海领域(如长航)等。在特殊职业中进行节律的导引，主要目的在于通过节律的调节使机体内部的节律与工作环境同步，从而保持人体的作业效率。

分子生物学的诞生把生命科学和医学从宏观带入了微观世界，引起了生命科学的一场革命。在基础理论研究方面，虽然目前近日节律的生物基础已经基本明确，但更深入的机制尚待进一步阐明，如在中枢振荡器和外周振荡器中的近日节律基因如何被调控、其中存在哪些信号传导通路等。这些都需要依赖日新月异的分子生物学手段来实现。

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［10］ Morita T，Tokura H.Effects of lights of different color temperature on the nocturnal changes in core temperature and melatonin in humans［J］.Appl Human Sci，1996，15(5)：243-246.

［11］Shibata S，Tsuneyoshi A，Hamada T，et al.Phase resting effect of 82-OHDPAT，a serotonin 1A receptor agonist，on the circadian rhythm of firing rate in the rat suprachias matic nuclei in vitro［J］.Brain Res，1992，582(2)：3532-3561.

［12］魏焦禄，蔡定均，宋开源，等.针刺调整生物昼夜节律的授时特性研究［J］.成都中医药大学学报，2008，31(4)：45-51.

R338.5

A

1009-0754(2012)01-0061-03

海军医学研究所所基金(10HY51)

200433 上海，海军医学研究所航空医学研究室(王庆敏、时粉周、沈俊、刘秋红、戴圣龙)，实验动物中心(唐瑛)

1.3 外周振荡器

不仅下丘脑存在昼夜振荡器，外周器官如肝、肾、淋巴结等均可表达一种或多种生物钟基因，存在外周振荡器。外周振荡器自振荡产生近日节律，但是外周的近日节律通常受中枢近日节律的调控而与中枢同步。

2011-04-08)

(本文编辑：林永丽)