IDH1/2基因突变诱导胶质瘤细胞恶变的研究现状

李卓先，袁玉林

(1.咸宁市中心医院外科，湖北咸宁437100;2.武汉大学基础医学院解剖学教研室)

低级别胶质瘤患者通过目前的医疗手段可以明显延长生存期，甚至达到“治愈”的效果，但绝大多数仍摆脱不了瘤细胞向更高恶性度发展的噩运。有些患者甚至没有低度恶性的前驱病灶即迅速恶化为胶质母细胞瘤。这些都说明，人类还没有从根本上认识肿瘤在发生以及向恶性发展的过程中，瘤细胞内发生的分子事件以及这些事件之后的“连锁反应”给细胞的生物学特性所造成的后果。我们就最近新发现的异柠檬酸脱氢酶(IDH1/IDH2)基因在胶质瘤发生发展中的作用机制，以及该机制在瘤细胞恶变过程中是否起主要作用，作一综述。

1 分子生物学

IDH1/IDH2突变型的发现给脑胶质瘤的研究注入了新的活力。位于染色体2q33的IDH1编码异柠檬酸脱氢酶1，可以将异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸，进而生成NADPH，参与氧化还原反应。人类基因组编码的五种异柠檬酸脱氢酶(IDH1-5)中，至少有3种位于线粒体，IDH1则位于胞浆和过氧化物酶体中。目前认为它通过产生NADPH对控制氧化性损害的细胞机制起着重要作用。

John Hopkins大学的 Parsons DW 博士等［1］对20661个蛋白编码基因进行测序，用高密度寡核苷酸微阵列来确定扩增片断与缺失片断的存在，并用新一代测序技术对22个胶质瘤样本进行基因表达谱分析，发现了许多不为人知的突变基因。其中IDH1活性位点的频繁突变引起了极大的重视。在22个样本中有5个发生了体细胞突变，并且都是杂合性点突变，即IDH1拷贝中395位置上由鸟嘌呤(G)变为腺嘌呤(A)，即(G395A)，基因突变导致该蛋白第132个氨基酸残基由组氨酸(H)取代了精氨酸(R)(R132H)。在他们之前对大肠癌的研究中，有1例在相同的密码子上出现了相邻核苷酸的改变，结果导致R132C 型氨基酸改变［2］。

2 国际研究现状

目前，国际上多家医学研究中心已对人脑胶质瘤中发现的IDH1和/或IDH2突变进行了核实性研究［3］。Sonoda Y等［4］对125例日本胶质瘤患者的IDH1和IDH2突变进行了研究，结果显示IDH1或IDH2突变对多种类型胶质瘤的早期进展起重要作用，并很可能产生于一种相同的神经胶质前体细胞。Ichimura K等［5］在大规模肿瘤样本的分析中也发现，在少突胶质细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、继发性胶质母细胞瘤中，IDH1和/或IDH2的突变连同TP53突变和1p/9q缺失是频繁且早期的分子事件。Takuya Watanabe等［6］的研究也支持此观点。

3 未来研究展望

那么，IDH1和/或IDH2突变与肿瘤的发生以及向恶性进展的“驱动者”是何关系呢?很早以前就有文献报道称［7］，肿瘤细胞在无论是否有氧的情况下，都可以利用大量的葡萄糖。那么，IDH1和/或IDH2突变在通过对所编码酶活性的影响继而影响细胞内的能量链条的效应是否启动了肿瘤的发生或恶变，有待进一步研究。

Duke大学的 Hai Yan博士和John Hopkins大学的Williams Parsons博士等［8］在研究大规模胶质瘤样品的IDH1R132和IDH2R172突变同时，对其基因突变后所表达的酶活性进行了研究，结果显示 IDH1R132H和IDH2R172G、R172K、R172M 4种最常见的突变都降低了该酶的活性。这使得从以前对大量基因测序这种描述性的研究分析进入了主动干预这一新阶段。但只有酶活性的改变这一结果还远远不能说明问题。比如，肿瘤细胞的快速生长必将要消耗大量能量，而IDH突变导致的酶活性降低会影响有氧糖酵解和氧化还原反应，使该过程产生的ATP减少。那么，这又与IDH1和/或IDH2突变是胶质瘤起源的说法相矛盾［9］。这其中细胞内必定还有许多其他复杂的调控机制，有待我们去探索。

［1］Parsons DW，Jones S，Zhang X，et al.An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme［J］.Science，2008，321(5897):1807

［2］Forrest WF，Cavet G.The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers［J］.Science，2007，317(5844):1500

［3］Balss J，Meyer J，Mueller W，et al.Analysis of the IDH1 codon 132 mutation in brain tumors［J］.Acta Neuropathol，2008，116(6):597

［4］Sonoda Y，Kumabe T，Nakamura T，et al.Analysis of IDH1 and IDH2 mutations in Japanese glioma patients［J］.Cancer Sci，2009，100(10):1996

［5］Ichimura K，Pearson DM，Kocialkowski S，et al.IDH1 mutations are present in the majority of common adult gliomas but rare in primary glioblastomas［J］.Neuro-Oncology，2009，11(4):341

［6］Watanabe T，Nobusawa S，Kleihues P，et al.IDH1 Mutations Are Early Events in the Development of Astrocytomas and Oligodendrogliomas［J］.Am J Pathol，2009，174(4):1149

［7］Warburg O，Wind F，Negelein E.The metabolism of tumors in the body［J］.J Gen Physiol，1927，8(6):519

［8］Hai Yan，Williams Parsons.IDH1 and IDH2 Mutations in Gliomas［J］.N Engl J Med，2009，360:765

［9］Yan H，Bigner DD，Velculescu V，et al.Mutant metabolic enzymes are at the origin of gliomas［J］.Cancer Res，2009，69(24):9157